致癌？肝损伤？是否限制剂量？基因治疗盲点引FDA专家委员讨论

编译丨范东东

此前有一组专家呼吁在基因疗法的研发过程中应使用更好的研究方法，并更严密地监测基因治疗的副作用。但在上周四举行一次会议上，专家委员会表示不应倡导这种对快速发展的基因治疗研究进行重大变革的策略。尽管该小组提出了如何使基因治疗研究更安全的方法，但难以提出更广泛的建议。

该委员会由美国食品药品监督管理局（FDA）召集组成，主要目的是针对基因治疗的风险提出建议。此次会议首日的第一个会议主要讨论的是基因注入细胞是否会最终导致癌症发生，第二个会议则关注的是基因疗法可能引起的肝损伤。

基因疗法是否致癌仍存疑

在讨论潜在的致癌风险时，专家们花了大量时间权衡和分析动物实验的结果，其中一些甚至可以追溯到20多年前。结果表明，基因疗法中一种常用的传递工具（腺相关病毒或AAV），可以将自身融合到某些动物的基因组中，至少在小鼠中，这种整合与肝癌的发生存在关联。

今年早些时候，当一名接受生物技术公司UniQure开发的实验性血友病基因疗法的患者被诊断出患有肝癌后，人们对基因疗法的致癌风险是否会在人类中同样发挥作用的担忧逐渐加剧。不过，UniQure已经证明基因疗法并不是导致患者患癌的元凶，FDA专家组也指出致癌风险仍然只是理论意义上的存在，而且在对大型动物和人类的试验中，并未能重现在小鼠身上令人担忧的致癌结果。

宾夕法尼亚大学研究员Denise Sabatino在会议上发言称，对接受血友病基因治疗的狗进行的一项研究表明，AAV确实融入了受试狗的基因组，但没有导致参加试验的狗出现癌症。美国顶级基因治疗中心、全国儿童医院再生医学中心主任Christopher Breuer对此表示“这是基因疗法中需要非常严密监测的一部分，但是到目前为止，临床上对此并没有足够程度的认识”。根据辉瑞向FDA提交的一份公开文件显示，该公司在基因治疗方面投入了大量资金，但该公司认为，在“基因疗法与人类致癌存在明确的因果关系”之前，公司不应该进行更多的动物基因整合研究。辉瑞声称，使用人类细胞系，进行评估致癌风险的额外实验，结论会更加具有相关性。

与此同时，FDA小组成员表示，更长期的动物试验可能会更有效地捕捉AAV潜在的致癌风险，FDA建议追踪迄今为止接受诺华脊髓性肌萎缩症治疗Zolgensma共计800多名儿童的健康状况。此外，专家们还建议对基因治疗成分进行更仔细的审查。

但也有业内人士不愿向FDA提出广泛的建议，因为目前还没有针对基因治疗的各个方面制定规则。安德森癌症中心生物制剂分析开发负责人TabyAhsan表示，“我们才开始了解基因治疗可能存在的科学问题，但现在的情况逼迫我们现在就需要开始推动标准化。认识到当前的现状，将有助于我们在前进的过程中，为临床前研究设计提供可靠的建议。”

肝毒性监管无标准可依

虽然人类AAV基因治疗致癌风险可能只是理论上的存在，但肝毒性是迄今为止的基因疗法临床测试中报告的最常见的副作用之一，并且在少数情况下会导致患者出现严重的健康问题。

在一项由Audentes Therapeutics开发的基因疗法的研究中，三名儿童接受了非常高剂量的治疗后，出现了严重肝损伤，最终三人不幸死亡。目前，三名患儿的死亡与治疗之间的确切联系尚不清楚。在接受Zolgensma治疗的患者中也报告了两例急性肝功能衰竭，并且在多项基因治疗研究中，许多血友病患者在治疗后，肝酶计数出现显著增加。显然，肝毒性已经成为基因疗法一个潜在的令人担忧的副作用。

专家们呼吁研究人员应该更全面地筛查和评估受试者先前是否患有肝脏疾病，专家们认为此举可能会影响副作用的发展。美国国家糖尿病、消化和肾脏疾病研究所的肝脏专家Theo Heller在会议上表示，“很多研究在早期阶段，都错过了让肝病学家参与的机会，要知道肝毒性是基因疗法的常见副作用。”

会议主席兼旧金山加利福尼亚大学帕克癌症免疫治疗研究所副所长Lisa Butterfield也表示支持仔细筛查。不过，委员会几乎没有就如何最有效地管理肝脏安全风险提出其他具体建议。值得注意的是，尽管研究表明，肝毒性最严重的健康后果通常只发生更高的剂量治疗之后，但专家们反对对基因治疗的测试剂量设置上限。

此外，一些专家还指出，目前一个主要的困境，在于难以明确基因治疗剂量的构成，因为成分中可能包含治疗性DNA以外的物质。美国国家人类基因组研究所的高级研究员Charles Venditti表示，“这种情况可能会混淆了基因治疗的AAV毒性和毒副作用的问题，而造成的这一结果的原因，又是美国没有基因治疗领域的参考标准”。

存在风险，但不建议限制剂量

会上，委员会也提出了许多可能使基因治疗试验更加安全的方法，例如改善患者进行临床试验的入选筛查方式。然而，没有一个小组成员同意以任何方式放慢研究速度，专家们也拒绝了对基因治疗剂量施加上限，以降低风险的想法。

对此，专门从事基因治疗的黑马咨询公司创始人兼首席执行官Anthony Davies表示，“虽然这次会议的结论，对于基因治疗领域临床前和临床不良事件等方面来说是积极的信号，但在很大程度上，专家们的建议并没有触及到可以帮助该领域面向未来可能采取的具体措施。”专家们表示，由于目前基因疗法的生产方式以及某些安全风险的评估方式不一致，因此很难提出可以普遍应用的建议。

此前，基因治疗临床试验中发生的一系列安全事件重新引发了外界长期以来对基因疗法副作用的担忧，以及对使用高治疗剂量的顾虑。去年，神经肌肉疾病治疗研究导致了三名儿童死亡，这似乎也促使FDA尽快寻求专家们的建议。FDA组织和高级治疗办公室主任Wilson Bryan在周四的会议开幕式上说，“FDA对这一领域的研发热情必须谨慎评估，因为药物开发的最大风险会落在接受研究产品的患者身上。”