口服益生菌辅助治疗结肠癌的研究进展

　　本文来源：肿瘤研究与临床, 2021,33(12) : 881-884.

　　DOI：10.3760/cma.j.cn115355-20200511-00242

　　本文引用：单贵钢, 郭建昇. 口服益生菌辅助治疗结肠癌的研究进展 [J] .

　　摘要

　　近年来结肠癌的发病率逐年上升，但结肠癌的发病机制仍未明确。随着对结肠癌发病原因的研究不断深入，发现肠道菌群与结肠癌的发生、发展有密切的关系。根据研究成果在临床上尝试使用益生菌制剂调节肠道菌群辅助治疗结肠癌同样也取得了一定的效果，值得在临床上推广。

　　结肠癌在我国的发病率逐年上升，患者年龄呈现低龄化，但发病机制仍未明确。目前人们对常规体检不够重视，所以早期发现率很低，多数患者确诊时已经发生转移[1]。目前结肠癌的治疗以手术为主，手术切除的肿瘤组织、肠道以及手术对肠黏膜屏障的影响均会造成患者术后肠道菌群紊乱，使肠道菌群及其代谢物进入腹腔、血液中，可能引起感染、吻合口瘘等并发症，对患者的术后恢复造成影响。临床医生根据现阶段对肠道菌群与结肠癌之间关系的研究成果，使用益生菌制剂对结肠癌患者进行辅助治疗，取得了较好效果。文章就口服益生菌辅助治疗结肠癌的应用现状进行综述。

　　0 1 肠道菌群与结直肠癌的关系

　　肠道菌群的微生物超过了600种[2]。生理状况下，肠道菌群参与人体的营养代谢、废物排出、生物拮抗、免疫及内环境平衡等生命活动[3]。肠道菌群具有使致癌物质失活、诱导肿瘤细胞凋亡、杀伤肿瘤细胞等功能[4]。大量食用高脂类、高能量类、低纤维类食物，可导致肠黏膜屏障变得脆弱，引起肠道菌群失调[5]，增加结肠癌的发病率。也有研究发现激活巨噬细胞可以促进上皮-间质转化[6]，而上皮-间质转化是结肠癌发展、转移过程中非常重要的过程[7]，由此推测肠道菌群失调可能会刺激肿瘤细胞的上皮-间质转化，进而促进结肠癌的侵袭、转移。对肿瘤组织中与正常肠道组织中的菌群研究发现，结肠癌组织中的大肠埃希菌和具核梭杆菌含量均高于正常肠道组织[8]，乳酸杆菌、双歧杆菌的数量均低于正常肠道组织[9]。大肠埃希菌直接对肠道上皮细胞DNA造成损伤，导致结肠癌的发生[10]。具核梭杆菌可以通过刺激机体的免疫反应引起肠道炎症，为有害菌在结肠癌组织黏附提供界面，进一步促进肿瘤组织的生长[8]。双歧杆菌和乳酸杆菌则可以有效地抑制结肠癌细胞增殖、黏附，促进其凋亡，具有抗肿瘤作用[9]。目前临床上常用的益生菌制剂主要成分为双歧杆菌、嗜酸乳杆菌等益生菌，这些益生菌制剂可用于结肠癌的辅助治疗。

　　目前结肠癌的治疗方式以手术为主。根治性手术切除病变组织及部分肠道，可损伤肠黏膜屏障的滤过功能，导致肠道中的有害物质，如D-乳糖、内毒素等进入血液。术后患者肠道中乳酸杆菌、双歧杆菌数量较术前减少，粪肠球菌、拟杆菌数量较术前增加[11]。结肠癌根治术后患者粪便中拟杆菌属、梭杆菌属和梭菌属数量较术前明显降低[12]，说明手术可对肠道菌群的微生态造成抑制，在原有基础上造成一定破坏。当肠道菌群发生改变时，肠道菌群及其代谢产物作用于基因易感宿主，使宿主产生相关的免疫应答，这三者在结肠癌的发生和持续发展中具有重要的协同作用[13]。因此应该重视术后患者肠道菌群的重建，如在患者的饮食中加入益生菌制剂、减少抗生素的使用时间等，尽可能地补充益生菌，减少抗生素对结肠癌术后患者肠道菌群微生态的破坏，重建术后患者的肠道菌群微生态。

　　0 2 益生菌制剂在结肠癌治疗中的应用现状

　　2.1益生菌制剂对结肠癌患者术前准备的影响

　　结肠癌患者术前的肠道菌群已经处于失调状态，手术也可对肠道菌群造成影响，所以调整结肠癌患者术前肠道菌群是结肠癌治疗过程中的一个关键环节。应再军[14]对86例需进行肠道手术的结肠癌患者进行研究，观察组43例患者术前7 d开始服用双歧杆菌三联活菌胶囊，对照组43例患者不予服用，其他术前准备均一致。结果显示观察组患者术后肠鸣音恢复时间、肛门首次排气时间、肛门首次排便时间均短于对照组，术后并发症发生率低于对照组，患者术后首次排便时粪便中双歧杆菌、乳酸杆菌及B/E值均高于对照组，大肠埃希菌的数量少于对照组。杨丽和周军[15]对180例结肠癌需要手术的患者进行研究，试验组90例患者术前第3天开始给予益生菌制剂、谷氨酰胺制剂，对照组90例患者不予服用。在术后第7天时，试验组患者粪便中双歧杆菌、乳酸杆菌、肠球菌数量均高于对照组，大肠埃希菌、葡萄球菌、酵母菌数量均低于对照组，试验组患者的术后排气时间、流质饮食进食时间、术后卧床时间以及术后住院时间均短于对照组患者，IgM、IgG、IgA水平均高于对照组。以上研究结果说明结肠癌患者在术前肠道准备过程中辅以益生菌制剂，可以有效地加快术后患者肠道功能恢复，降低术后并发症的发生率，有效调节术后患者的肠道菌群，提高术后患者的免疫水平。

　　2.2益生菌制剂对结肠癌患者术后治疗的影响

　　在结肠癌根治术中会切除癌组织及一段肠管，加上手术本身对肠黏膜屏障功能的损害，使结肠癌术后患者肠道菌群情况较术前更差。腹腔镜手术较开腹手术对肠道菌群微生态的影响小[16]。因此对结肠癌患者术后治疗包括调节患者术后的肠道菌群，尽可能地使术后患者肠道菌群恢复至健康状态。程鹏[17]对86例结肠癌术后患者进行研究，试验组43例患者从术后首次进食开始服用双歧杆菌四联活菌片，对照组43例患者不予服用。试验组术后1个月、3个月粪便中乳酸杆菌属、双歧杆菌属、大肠杆菌属、肠球菌属数量均高于对照组，试验组术后1个月、3个月血清CD4+、CD8+、CD4+/CD8+等水平均高于对照组。李灼非等[18]对195例结肠癌术后患者进行研究，观察组97例患者术后在原有治疗基础上加用双歧杆菌四联活菌片，对照组98例患者仅使用原基础治疗方案，观察组患者在治疗后双歧杆菌、乳杆菌数量较对照组增多，大肠杆菌、肠球菌数量较对照组减少，观察组患者在治疗后血浆D-乳酸、血浆二胺氧化酶(DAO)、C反应蛋白(CRP)、肿瘤坏死因子α(TNF-α)、白细胞介素6 (IL-6)水平增加幅度较对照组小，观察组患者治疗后的血浆CD3+、CD4+、CD8+、CD4+/CD8+水平均降低，但观察组降低幅度较对照组小。通过以上研究可以看出结肠癌术后辅以益生菌制剂治疗可以有效增强患者术后的免疫功能，有效调节患者术后的肠道菌群，改善术后肠黏膜屏障功能，减轻机体的术后炎性反应，对结肠癌术后患者的恢复具有很好的促进效果。

　　2.3益生菌制剂对结肠癌患者术后化疗的影响

　　多数结肠癌患者术后需要进行化疗，化疗药物会对正常的胃肠道组织细胞进行杀伤，使肠道菌群失调，从而导致患者出现恶心、呕吐、食欲不振、腹泻等一系列并发症。詹玉强[19]对83例结肠癌术后化疗患者进行分组研究，观察组41例患者在化疗过程中同时服用双歧杆菌乳杆菌三联活菌片，对照组42例患者在化疗过程中不服用双歧杆菌乳杆菌三联活菌片。研究结果显示，化疗结束后，观察组患者粪便中的双歧杆菌、乳酸杆菌数量均多于对照组，大肠杆菌和肠球菌数量均少于对照组，观察组患者化疗过程中恶心、呕吐、食欲不振、腹泻等并发症发生率低于对照组。邵云娣等[20]对结直肠癌术后使用奥沙利铂联合亚叶酸钙、氟尿嘧啶化疗方案患者研究结果表明，在化疗过程中辅以双歧杆菌四联活菌片的患者血清CD4+ T细胞的比例、CD4+/CD8+水平较不辅以双歧杆菌四联菌片的患者升高，CD8+ T细胞比例下降。说明结肠癌术后化疗患者在化疗过程中使用益生菌进行辅助化疗可以有效调整肠道菌群，降低化疗并发症的发生率，改善患者的免疫功能。

　　2.4益生菌制剂对结肠癌患者近期和远期生存的影响

　　根治性手术或术后化疗的目的均为提高患者术后的近期和远期生存率。但手术、化疗均会对肠道菌群微生态造成很大影响，而肠道菌群与结肠癌的发生、发展有着密切关系。郭桂元等[21]对185例结肠癌术后患者进行为期4年的术后随访，观察组80例患者使用益生菌干预，对照组105例患者不使用益生菌干预。研究结果表明观察组患者较对照组总生存率高、因癌症转移病死率低;对照组患者乳酸杆菌属和双歧杆菌属数量越多，大肠杆菌和肠球菌属数量越低，结肠癌患者4年总生存率越高。程鹏[17]对86例结肠癌术后患者进行研究，试验组43例患者从术后首次进食开始服用双歧杆菌四联活菌片，对照组43例患者不予服用，观察两组患者术后3个月的简明健康状况调查量表(SF-36)评分。结果发现试验组术后3个月SF-36评分较对照组高。说明长期坚持使用益生菌制剂调节肠道菌群可以提高结肠癌患者的近期和远期生存率，还可以有效降低肿瘤转移的发生率。

　　03 小结与展望

　　随着对肠道菌群与结肠癌发生、发展之间关系的不断研究，人体肠道中乳酸杆菌属和双歧杆菌属的数量、大肠杆菌和肠球菌属的数量对于结肠癌发生的意义变得更为重要[22]。临床上常用的益生菌制剂的主要成分以双歧杆菌属、嗜酸杆菌属为主，可以有效调节肠道菌群。结肠癌患者不论术前还是术后肠道菌群均为乳酸杆菌和双歧杆菌数量减少，大肠杆菌和肠球菌数量增多，术后更加严重。补充益生菌的途径不仅可以通过益生菌制剂，也可使用益生菌饮品，益生菌饮品无不良反应，价格也在绝大多数家庭的可接受范围内。可对肠道菌群与结肠癌发生、发展之间关系和补充益生菌在结肠癌防治方面的作用进行宣教，这也是结肠癌防治的一种手段。

　　肿瘤免疫治疗是继手术、化疗、放疗之后的肿瘤第四大疗法[23]，在对肠道菌群与结肠癌发生、发展机制的深入研究中，发现肠道微生物制剂可以作为一种结肠癌免疫治疗的选择，是癌症精准治疗和个性化治疗的一个前沿方向。

　　利益冲突所有作者均声明不存在利益冲突

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