乙肝新药放弃案例，罗氏小分子RG7834，可靶向两种TENT催化结构域

　　到现在为止，虽然有些在研乙肝新机制药物，已在临床前表现出对HBV抑制作用，但在体内还未进行广泛评价，例如硝唑尼特(Nitazoxanide)。以往曾经披露的该研究药物临床试验数据来看，9名受试者中，有8名实现无法检测到乙肝病毒载量，且9名中有3名在治疗后8周，发生乙肝表面抗原血清学转换。

　　乙肝新药放弃案例，罗氏小分子RG7834，可靶向两种TENT催化结构域

　　虽然，硝唑尼特已有较长时间并未披露研究数据，但该研究药物的将来试验可能还会侧重在更大规模的队列研究，以广泛评价其安全性和有效性。要想实现完全抑制，就需要阻断来自HBV cccDNA与整合体的病毒转录本产生的乙肝表面抗原。但以目前该领域前沿技术看，后者并不会受到HBx蛋白控制。

　　此外，如研究药物MLN4924，乙肝病毒基因组整合地转录对其处理并不敏感，若HBx介导的cccDNA转录被硝唑尼特或MLN4924完全抑制，乙肝病毒也将会保持较低转录状态下。值得一提的是，目前科学家认为，上述两种研究药物都是针对HBx-宿主因子复合物，但不直接降解HBx。以上是当前，科学界对阻止cccDNA的HBx依赖性转录是否会导致完全抑制的主要疑虑，也是还未解决的问题。

　　我们再看看，现有一些已经被医药工作者开发出来的科研技术，比如，科学家发现末端核苷酸转移酶 4A (TENT4A) 和 4B (TENT4B) 蛋白(也称为PAPD7 和 PAPD5)是非经典的poly(A) RNA 聚合酶，通过非模板化添加以保护mRNA免于去腺苷酸化。

　　乙肝病毒，通过利用TENT-ZCCHC14复合物来劫持这种机制，并产生混合拖尾以进行保护。当TENT4A 和 TENT4B同时被击倒时，乙肝病毒基因表达会严重受损。科学家还发现，尤其是TENT敲低导致HBV mRNA的不稳定和降解，而不影响HBV pgRNA转录物产生。

　　较早前，罗氏制药公司曾经开发了一款在研乙肝新药RG7834，它是一种乙肝表面抗原小分子抑制剂，属于二氢喹啉酮化学家族。经过科研人员鉴定后发现，其可靶向两种TENT的催化结构域。以往该药物披露过的数据显示，RG7834在体外的IC50值为2-6 nM，并显示出选择性地降低HBV mRNA和乙肝表面抗原水平。在RG7834比较恩替卡韦时，研究人员发现，对人源化小鼠口服RG7834后，可以导致乙肝表面抗原水平减少1.09个对数级。

　　确定ZCCHC14和TENT一起通过3' RNA拖尾稳定乙肝表面抗原表达，但是，由于罗氏公司的RG7834，已经因为药物神经毒性不良反应，现已放弃其后续临床开发。这也是一款早在2017年就有相关临床试验数据的S抗原抑制剂，小番健康并没有科普过该药物，因为它过去就被科学家放弃。

　　之所以提到RG7834，主要是因为它是靶向末端核苷酸转移酶，具有代表性的乙肝表面抗原抑制剂，并且它还有一个名字是RO7020322。就小番健康目前掌握的乙肝药物开发进展来看，全球还没有以靶向ZCCHC14的抑制剂可用。

　　小番健康结语：目前全球还没有一种乙肝候选药物，表现出单一疗法具有较高实现功能性治愈HBV的希望，更多还是以组合方式有可能实现功能性治愈HBV。科普一些已经研究失败药物，是为了让读者朋友了解新药研发的不容易，认识这是一个从0到1的过程，这个过程相当漫长，需要走许多弯路，而且还未必会如期按照设想的那么去进行，有些研究药物可能因为安全性或是未达到有效性标准，而被申办者放弃后续临床开发。