ICH基础知识500问

　　Q1C新剂型的稳定性试验

　　问：Q1C新剂型的稳定性试验是 Q1A的补充，对新原料药和制剂的所有者在申报新剂型时所需报送的稳定性资料进行了阐述。Q1C对于“新剂型”是如何定义的?

　　答：新剂型是指与已被相关管理机构批准的现有药品具有相同的活性物质但剂型不同的药品。药物制剂类型包括不同给药途径(如口服给药改为肠外给药)，具有新的特定功能或释放系统(如速释片改为调节释放片)，以及给药途径相同但剂型不同的(如胶囊剂改为片剂，溶液剂改为混悬剂等)产品。

　　问：对于新剂型的稳定性试验，有什么需要特殊考虑的吗?

　　答：新剂型的稳定性试验方案原则上应遵循稳定性试验的总指导原则。但在经证明合理的情况下，可以接受简化的稳定性试验数据，如6个月加速试验数据和进行中的6个月长期试验数据。

　　Q1D原料药和制剂稳定性试验的交叉和矩阵设计

　　问：Q1A指出矩阵法和括号法在经过验证的情况下可以应用于新原料药及制剂的稳定性试验，Q1D中给出了进一步的指导，运用矩阵法和括号法有什么作用吗?

　　答：稳定性试验的完整设计方案是在所有时间点对样品的全部设计因子的每个组合都进行试验，工作量很大，而绝大多数药物制剂的正式稳定性研究是可以运用括号法和矩阵法简化替代的。这属于合理减少试验次数的一种设计。

　　问：什么是括号法?

　　答：括号法是一种稳定性试验的设计方案，它仅对某些设计因子[如规格、包装容器尺寸和(或)装量]处在极端状态的样品，进行所有时间点的完整试验。此设计假定极端样品的稳定性可以代表中间样品的稳定性。

　　问：什么情况下可以使用括号法?

　　答：括号法可用于处方相同或相近的多个规格样品的稳定性研究，包括但不限于：①由相同粉末混合物、不同填充量制成的不同规格的胶囊;②由不同量的同种颗粒压制成的不同规格的片剂;③处方仅在某些微量辅料(如着色剂、矫味剂)上有差别的不同规格的口服溶液剂，即可采用括号法设计。

　　括号法还适用于容器尺寸或者装量不同而其他保持不变的同种容器密闭系统的研究。

　　问：什么是矩阵法?

　　答：矩阵法是在指定的某些时间点对全部因素组合的总样品中的一个选定子集进行试验。在后续的时间点，对另一个具有全部因素组合的样品子集进行试验。该设计方案假设受试的每个样品子集的稳定性代表着所给时间点上所有样品的稳定性。

　　问：什么情况下可以运用矩阵法?

　　答：矩阵法可应用于具有相同或相似处方的不同规格，或使用相同的工艺和设备制成的、包装容器尺寸和(或)相同容器密封系统下的不同装量的不同批次。经过验证，也可以把矩阵法设计运用到原辅料比例不同的、使用不同辅料的，或使用不同容器密封系统的不同规格制剂。

　　问：运用括号法和矩阵法与相应的完整设计方案相比，会有什么潜在风险吗?

　　答：对于括号法，因为此设计是假定极端样品的稳定性可以代表中间样品的稳定性，所以在应用括号设计法前，应评估它对判断复验期或货架期的影响。如果极端状态样品的稳定性不同，就不能认为中间样品比最不稳定的极端样品更稳定。对于一个仅对因子而非对时间点的矩阵设计，由于数据收集量的减少，通常在估测货架期的准确性上更差，得出的有效期更短。如果在因素组合的试验数量上简化过度，这些实验数据就不能合并以建立一个有代表性的货架期，也就不可能估测那些缺失的因素组合的货架期。

　　(摘编自《ICH基础知识500问》中国医药科技出版社出版)