衰老原因在于干细胞？美国科学家成功逆转骨骼衰老，促进再生

随着年纪增大，骨质丢失、骨骼脆性增加，使得老年人容易出现摔倒后骨折，且断骨不易愈合，多少老年人因为“人生最后一次骨折”离世，众所周知的“杂交水稻之父”袁隆平院士就是因髋部骨折离我们而去。

引发骨骼衰老的原因多年来一直不是很清楚，直到美国斯坦福大学的研究团队最终揭开这一谜题，直指骨骼衰老的原因在于骨骼干细胞的衰老，并且找到了逆转骨衰老的因子，成功在老年小鼠身上实现骨骼再生，该成果于2021年8月11日发表于顶级期刊Nature上[1]。

“生机勃勃”的骨骼

骨骼支撑起我们整个身体，保护内脏器官，是身体中最大的“钙库”，也是骨髓造血的场所。骨骼不是大部分人想象的，钙质堆积的无生命的器官，随着时间流逝，像风吹日晒的岩石一样被侵蚀、衰败，实际上，骨骼长期处于一种骨生成-骨吸收的代谢平衡之中，新骨生成伴随着旧骨吸收，使骨组织不断更新[2]。

骨髓作为造血的场所，各种骨细胞与造血细胞“参与彼此的生活”，骨衰老的发生，势必会对造血干细胞产生影响，如随着年龄增长，红骨髓逐渐被脂肪细胞取代成为黄骨髓，抑制造血功能，骨髓基质细胞分泌的营养因子减少，引起造血干细胞向髓系细胞分化增强，淋巴细胞分化减少，髓系/淋巴细胞分化的不平衡正是造血干细胞衰老的表现之一[3]。

图注：CT扫描，随着年龄增大，骨密度下降

衰老引起骨骼干细胞功能下降

骨骼干细胞通过自我更新，源源不断生成新的细胞，同时向成骨细胞分化，促进骨质新生，在骨骼发育和骨损伤修复中发挥重要作用。为了探究衰老过程中，骨骼干细胞功能的变化，研究人员通过骨折模型来检验骨骼干细胞再生能力。利用Actin-Cre“彩虹小鼠”，使细胞带上不同的荧光，由同一个细胞（通常是干细胞）分裂而来的子细胞，荧光是一样的，根据新生细胞的数量，形成不同大小的荧光团，证明干细胞的克隆再生能力。我们观察到，24月龄的老年鼠骨骼干细胞形成的克隆团更小，再生能力明显不如2月龄的小鼠，且骨折断端的干细胞数量也更少。

图注：2月龄和24月龄小鼠股骨中段骨折断端荧光成像

除此之外，研究人员还将骨骼干细胞从2月龄和24月龄小鼠骨骼中分离提取出来，移植到2月龄的免疫缺陷小鼠的肾包膜下，观察这些骨骼干细胞形成新生骨的差异。4周后，他们观察到24月龄小鼠的骨骼干细胞相比2月龄的，新生骨更小，矿物质沉积也更少，而且骨吸收活动很旺盛。

同时还证明，移植到一个年轻的环境，并没有改善衰老的骨骼干细胞的功能，提示骨骼干细胞的衰老是因为自身的衰老，改善它周围的环境并不能对干细胞造成影响。

图注：2月龄和24月龄小鼠骨骼干细胞移植后形成新生骨大小

但研究人员仍不死心，为了更进一步确认微环境对骨骼干细胞的影响，研究人员通过手术将衰老小鼠与年轻小鼠“连”在一起，形成连体共生，实现血液循环互通，这样一来年轻的血液就能进入衰老小鼠，“滋润”衰老的骨骼。

遗憾的是，年轻的血液并没有使衰老的骨骼干细胞恢复年轻，再次说明骨骼干细胞的衰老主要源于细胞自身内在衰老，降低血液循环中的衰老因子并不能逆转骨骼干细胞的衰老。

不仅如此，衰老的骨髓环境，还要反过来影响年轻的造血干细胞，将2月龄小鼠的造血干细胞移植到24月龄小鼠体内，造血干细胞表现出向髓系细胞分化的趋势，意味着进入衰老状态。

“双管齐下”，逆转衰老

既然改善衰老的微环境（即移植到年轻小鼠，年轻的血液）已经不能逆转干细胞衰老了，研究人员决定从骨骼干细胞自身“根源”去寻找逆转骨骼衰老的线索，通过对不同年龄段的骨骼干细胞进行基因表达分析，发现随着衰老，骨骼干细胞分泌破骨细胞成熟因子CSF1增多，而促进骨软骨再生的因子TGFβ分泌减少，当骨骼干细胞再生能力低于破骨细胞骨质吸收能力时，骨质代谢失衡，出现衰老相关骨质疏松表现。

图注：年轻的骨骼干细胞分化为成骨细胞，是骨新生和骨折修复的关键。衰老的骨骼干细胞分泌CSF1增多，促进破骨细胞骨吸收活动，影响骨新生，破坏骨质

CSF1增多导致骨吸收增加，TGFβ降低导致骨新生减少，针对这两条通路双管齐下，研究人员最终发现了逆转骨骼衰老的“配方”――BMP2联合CSF1拮抗剂。

BMP2作为TGFβ家族中的一员，具有促进骨骼干细胞向成骨细胞分化，诱导骨、软骨生成。事实上，已经有很多人体临床实验报道BMP2在骨折部位局部应用有助于骨损伤修复[5]，美国FDA在2002年批准BMP2（INFUSE, Medtronic）在脊柱融合术中的应用，它的临床效果非常显著，但也带来了高昂的费用。

除了BMP2之外，针对衰老引起的破骨细胞活动增强，研究人员还加入抑制骨质吸收的CSF1拮抗剂，对衰老骨骼的再生修复更是如虎添翼。

向24月龄衰老小鼠骨折断端注射含有“BMP2+CSF1拮抗剂”的水凝胶，就能够使24月龄的小鼠像2月龄的小鼠一样拥有高效骨折修复能力，且骨折断端的骨骼干细胞克隆再生能力和成骨能力都增强。

图注：2月龄小鼠和24月龄添加不同因子的小鼠骨折断端10天后修复情况

此外，“BMP2+CSF1拮抗剂”不仅“治标”还“治本”，它成功逆转了骨骼干细胞衰老相关的基因表达，使得成骨、成软骨相关的基因整体表达上升。

综上所述，该研究最终结论为：局部、短时间应用“BMP2+CSF1拮抗剂”能够激活骨骼干细胞功能、促进骨新生，同时抑制破骨细胞骨吸收，使衰老的骨骼焕发生机，拥有年轻的骨骼的修复功能。

时光派点评

让老年人像年轻人一样实现高效骨折修复，缩短住院时间和卧床时间，避免长期卧床带来的并发症，不仅减轻老年人的痛苦，也减轻了家庭和社会的负担。这项研究揭示了骨骼衰老根源在于骨骼干细胞的衰老，针对干细胞衰老，应用BMP2+CSF1拮抗剂逆转干细胞衰老，从而促进衰老骨骼的再生修复。

只是小鼠与人类骨骼干细胞的调控可能有所差异，“BMP2+CSF1拮抗剂”适不适用于人体，能不能进入到临床应用，需要科学家们进行充分考量比较后，才能真正造福老年人群。

―― TIMEPIE ――

不想错过延寿前沿精彩内容？

那就点进时光派主页关注吧！

参考文献

[1]Ambrosi, T.H., et al., Aged skeletal stem cells generate an inflammatory degenerative niche. Nature, 2021.

[2]Boskey, A.L. and R. Coleman, Aging and bone. J Dent Res, 2010. 89(12): p. 1333-48.

[3]Zhang, L., et al., Molecular and cellular mechanisms of aging in hematopoietic stem cells and their niches. J Hematol Oncol, 2020. 13(1): p. 157.