衰老原因在于干细胞?美国科学家成功逆转骨骼衰老,促进再生

  • 2021-08-24 20:00:08 腾讯健康
  • 陈更
  • 健康

随着年纪增大,骨质丢失、骨骼脆性增加,使得老年人容易出现摔倒后骨折,且断骨不易愈合,多少老年人因为“人生最后一次骨折”离世,众所周知的“杂交水稻之父”袁隆平院士就是因髋部骨折离我们而去。

引发骨骼衰老的原因多年来一直不是很清楚,直到美国斯坦福大学的研究团队最终揭开这一谜题,直指骨骼衰老的原因在于骨骼干细胞的衰老,并且找到了逆转骨衰老的因子,成功在老年小鼠身上实现骨骼再生,该成果于2021年8月11日发表于顶级期刊Nature上[1]。

“生机勃勃”的骨骼

骨骼支撑起我们整个身体,保护内脏器官,是身体中最大的“钙库”,也是骨髓造血的场所。骨骼不是大部分人想象的,钙质堆积的无生命的器官,随着时间流逝,像风吹日晒的岩石一样被侵蚀、衰败,实际上,骨骼长期处于一种骨生成-骨吸收的代谢平衡之中,新骨生成伴随着旧骨吸收,使骨组织不断更新[2]。

骨髓作为造血的场所,各种骨细胞与造血细胞“参与彼此的生活”,骨衰老的发生,势必会对造血干细胞产生影响,如随着年龄增长,红骨髓逐渐被脂肪细胞取代成为黄骨髓,抑制造血功能,骨髓基质细胞分泌的营养因子减少,引起造血干细胞向髓系细胞分化增强,淋巴细胞分化减少,髓系/淋巴细胞分化的不平衡正是造血干细胞衰老的表现之一[3]。

图注:CT扫描,随着年龄增大,骨密度下降

衰老引起骨骼干细胞功能下降

骨骼干细胞通过自我更新,源源不断生成新的细胞,同时向成骨细胞分化,促进骨质新生,在骨骼发育和骨损伤修复中发挥重要作用。为了探究衰老过程中,骨骼干细胞功能的变化,研究人员通过骨折模型来检验骨骼干细胞再生能力。利用Actin-Cre“彩虹小鼠”,使细胞带上不同的荧光,由同一个细胞(通常是干细胞)分裂而来的子细胞,荧光是一样的,根据新生细胞的数量,形成不同大小的荧光团,证明干细胞的克隆再生能力。我们观察到,24月龄的老年鼠骨骼干细胞形成的克隆团更小,再生能力明显不如2月龄的小鼠,且骨折断端的干细胞数量也更少。

图注:2月龄和24月龄小鼠股骨中段骨折断端荧光成像

除此之外,研究人员还将骨骼干细胞从2月龄和24月龄小鼠骨骼中分离提取出来,移植到2月龄的免疫缺陷小鼠的肾包膜下,观察这些骨骼干细胞形成新生骨的差异。4周后,他们观察到24月龄小鼠的骨骼干细胞相比2月龄的,新生骨更小,矿物质沉积也更少,而且骨吸收活动很旺盛

同时还证明,移植到一个年轻的环境,并没有改善衰老的骨骼干细胞的功能,提示骨骼干细胞的衰老是因为自身的衰老,改善它周围的环境并不能对干细胞造成影响。

图注:2月龄和24月龄小鼠骨骼干细胞移植后形成新生骨大小

但研究人员仍不死心,为了更进一步确认微环境对骨骼干细胞的影响,研究人员通过手术将衰老小鼠与年轻小鼠“连”在一起,形成连体共生,实现血液循环互通,这样一来年轻的血液就能进入衰老小鼠,“滋润”衰老的骨骼。

遗憾的是,年轻的血液并没有使衰老的骨骼干细胞恢复年轻,再次说明骨骼干细胞的衰老主要源于细胞自身内在衰老,降低血液循环中的衰老因子并不能逆转骨骼干细胞的衰老

不仅如此,衰老的骨髓环境,还要反过来影响年轻的造血干细胞,将2月龄小鼠的造血干细胞移植到24月龄小鼠体内,造血干细胞表现出向髓系细胞分化的趋势,意味着进入衰老状态。

“双管齐下”,逆转衰老

既然改善衰老的微环境(即移植到年轻小鼠,年轻的血液)已经不能逆转干细胞衰老了,研究人员决定从骨骼干细胞自身“根源”去寻找逆转骨骼衰老的线索,通过对不同年龄段的骨骼干细胞进行基因表达分析,发现随着衰老,骨骼干细胞分泌破骨细胞成熟因子CSF1增多,而促进骨软骨再生的因子TGFβ分泌减少,当骨骼干细胞再生能力低于破骨细胞骨质吸收能力时,骨质代谢失衡,出现衰老相关骨质疏松表现。

图注:年轻的骨骼干细胞分化为成骨细胞,是骨新生和骨折修复的关键。衰老的骨骼干细胞分泌CSF1增多,促进破骨细胞骨吸收活动,影响骨新生,破坏骨质

CSF1增多导致骨吸收增加,TGFβ降低导致骨新生减少,针对这两条通路双管齐下,研究人员最终发现了逆转骨骼衰老的“配方”――BMP2联合CSF1拮抗剂

BMP2作为TGFβ家族中的一员,具有促进骨骼干细胞向成骨细胞分化,诱导骨、软骨生成。事实上,已经有很多人体临床实验报道BMP2在骨折部位局部应用有助于骨损伤修复[5],美国FDA在2002年批准BMP2(INFUSE, Medtronic)在脊柱融合术中的应用,它的临床效果非常显著,但也带来了高昂的费用。

除了BMP2之外,针对衰老引起的破骨细胞活动增强,研究人员还加入抑制骨质吸收的CSF1拮抗剂,对衰老骨骼的再生修复更是如虎添翼。

向24月龄衰老小鼠骨折断端注射含有“BMP2+CSF1拮抗剂”的水凝胶,就能够使24月龄的小鼠像2月龄的小鼠一样拥有高效骨折修复能力,且骨折断端的骨骼干细胞克隆再生能力和成骨能力都增强

图注:2月龄小鼠和24月龄添加不同因子的小鼠骨折断端10天后修复情况

此外,“BMP2+CSF1拮抗剂”不仅“治标”还“治本”,它成功逆转了骨骼干细胞衰老相关的基因表达,使得成骨、成软骨相关的基因整体表达上升

综上所述,该研究最终结论为:局部、短时间应用“BMP2+CSF1拮抗剂”能够激活骨骼干细胞功能、促进骨新生,同时抑制破骨细胞骨吸收,使衰老的骨骼焕发生机,拥有年轻的骨骼的修复功能。

时光派点评

让老年人像年轻人一样实现高效骨折修复,缩短住院时间和卧床时间,避免长期卧床带来的并发症,不仅减轻老年人的痛苦,也减轻了家庭和社会的负担。这项研究揭示了骨骼衰老根源在于骨骼干细胞的衰老,针对干细胞衰老,应用BMP2+CSF1拮抗剂逆转干细胞衰老,从而促进衰老骨骼的再生修复

只是小鼠与人类骨骼干细胞的调控可能有所差异,“BMP2+CSF1拮抗剂”适不适用于人体,能不能进入到临床应用,需要科学家们进行充分考量比较后,才能真正造福老年人群。

―― TIMEPIE ――

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参考文献

[1]Ambrosi, T.H., et al., Aged skeletal stem cells generate an inflammatory degenerative niche. Nature, 2021.

[2]Boskey, A.L. and R. Coleman, Aging and bone. J Dent Res, 2010. 89(12): p. 1333-48.

[3]Zhang, L., et al., Molecular and cellular mechanisms of aging in hematopoietic stem cells and their niches. J Hematol Oncol, 2020. 13(1): p. 157.

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