阿斯利康新一代PARP抑制剂获批临床
- 2021-09-08 18:01:14 健康一线
- 健康
9月7日,CDE官网显示,阿斯利康的PARP1选择性抑制剂获批临床,用于晚期恶性实体瘤。
值得注意的是,这是一款PARP1选择性抑制剂,相较于阿斯利康已上市的PARP1/2抑制剂奥拉帕利,AZD5305有望克服已上市PARP抑制剂的副作用。
来自CDE官网
PARP抑制剂在同源重组缺陷癌症患者中已经表现出了优异的临床疗效,然而无论是单药使用还是联合疗法,血液学毒性和其他毒性都限制了这类药物的应用。近期文献表明,这部分不良反应可能来源于已上市PARP抑制剂对于PARP2的抑制,而PARP2并非疗效所必须。因此,阿斯利康设计了选择性抑制剂AZD5305,旨在克服已有PARP抑制剂的副作用,构建下一代PARP抑制剂。
2021AACR会议上,阿斯利康首次披露了AZD5305的结构及早期数据。作为一种高效的PARP1选择性抑制剂,AZD5305在具备显著PARP1-DNA捕获活性的同时无PARP2活性,也不结合PARP家族任何其他成员。该药具有优异的二级药理学和理化特性,且在临床前动物模型中表现出高口服生物利用度。
在临床前毒理学模型中,AZD5305显示出了优于奥拉帕利的特性。当在大鼠中以临床等效剂量给药14天后,奥拉帕尼(PARP1/2抑制剂)可导致血红蛋白减少多达50%,与临床观察到的贫血一致;而相同的实验条件下,当以预测的临床有效剂量给药时,AZD5305对任何血液学参数都没有影响。
在体外,AZD5305选择性抑制DNA修复途径缺陷细胞系的生长,其IC50在个位数nM范围内,而在其他细胞中没有或几乎没有生长抑制作用(IC50>10μM),这表明AZD5305在临床上具有改善的治疗指数的巨大潜力。与奥拉帕利100mg/kgQD相比,用AZD5305≥0.1mg/kgQD治疗PDX模型可使肿瘤消退程度更深,停止给药后疗效持续时间也显著延长。
来自AACR年会
根据Insight数据库,AZD5305于2020年10月首次在国外启动1期临床PETRA研究(NCT04644068);而在国内,这款新药今日首次获批临床。
来自Insight全球新药数据库(http://db.dxy.cn/v5/home/)
注:原文有删减
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