肿瘤免疫治疗的“搭档们”，2021 CSCO 来了几个？

关于肿瘤的治疗理念，我们曾撰文《深度 | 这种癌症的生存率 30 年未获改善，如今获得了 2 倍生存期突破》讲到，人类在解决肿瘤难题上的理念不断升级：从局部视角到全局视角，人们开发出抑制血管新生和重启免疫系统治疗的药物来对抗癌症，获得了巨大的成功。

那么从这个思路走，整体 + 局部，同时对肿瘤进行打击，会起到 1 + 1 > 2 的作用。

因此，为了给免疫治疗（全局视角）找到好的帮手（局部视角），肿瘤治疗学者一直在不断探索。

数据显示[1]，在过去的两年中启动的包含 PD-1/PD-L1 抑制剂的新的联合方案研究中：

最受欢迎的组合是化疗

其次是 CTLA-4 抑制剂

针对 VEGF 或其受体 VEGFR

图. 在过去两年中启动的包含 PD-1/PD-L1 抑制剂的新的联合方案研究

免疫检查点抑制剂：

肿瘤细胞太狡猾，我们 ICI 团队单独作战吃紧

免疫治疗 + 免疫治疗

其他免疫治疗：

我们是第一盟军――免疫治疗

我们至少有六支小分队

第一小分队：CTLA-4 抑制剂

CTLA-4 抑制剂

我是最早的免免联合正规军

CTLA-4 是这些靶点中最早获批的联合方案（纳武利尤单抗 + 伊匹木单抗），现已批准用于：

转移性黑色素瘤（一线，联合）

转移性 dMMR结直肠癌（二线，联合）

转移性肾细胞癌（一线，联合）等

第二小分队：LAG-3

LAG-3 抑制剂

我还在探索中

LAG525（+PD-1，后线实体瘤，ORR: 9.9%）、relatlimab（+纳武利尤单抗，后线黑色素瘤，ORR: 11.5%）、MK-428 等免疫联合治疗正在研究中。

第三小分队：TIM-3

TIM3

我是潜力搭档

TSR-022（+PD-1，后线 NSCLC）、LY332136 等，正在稳步研发中。

第四小分队：TIGHT

TIGIT 抑制剂

我专攻晚期转移性实体瘤

目前在临床研究的 TIGIT 抗体主要是 Genentech 的 MTIG7192A 及 Genentech 的 MTIG7192A/RG6058，单药或者和 PD-L1 抗体阿替利珠单抗联用治疗晚期或者转移性肿瘤。

第五小分队：CAR-T 疗法：

CAR-T 疗法

我是很有潜力的研究热点

目前尚无方案获批。

第六小分队：T 细胞募集双特异性抗体

双特异性抗体

我可以提供双重阻断信号通路，与免疫检查点抑制剂打组合拳，正在探索中。

目前尚无方案获批。

免疫 + 化疗

化疗：

我们是第二盟军――化疗

化疗可以杀死肿瘤细胞，死亡的肿瘤细胞释放出抗原，供 T 细胞识别，从而协同免疫检查点抑制剂作战。

化疗是迄今为止获批最多的治疗方法，已获批的有：

1. 肺癌：帕博利珠单抗 + 化疗；阿替利珠单抗 + 化疗；度伐利尤单抗 + 化疗；

2. 乳腺癌（三阴性）：帕博利珠单抗 + 化疗；

3. 胃癌：纳武利尤单抗联合化疗，一线治疗

4. 头颈鳞癌：帕博利珠单抗 + 化疗，一线治疗

免疫 + 靶向治疗

靶向治疗：

我们是第三盟军――靶向治疗

我们的小分队有：靶向血管内皮生长因子（VEGF）的抗体、BRAF 抑制剂、PARP 抑制剂、IDO 抑制剂等。

第一小分队：Anti-VEGF 抗体

Anti-VEGF 抗体

我和免疫治疗开辟了多个主战场

Anti-VEGF 抗体可以诱导抑制肿瘤血管生成等效应，与免疫检查点抑制剂共同上阵，夹击肿瘤细胞，增强 ICIs 的疗效。

现已获批的适应症有：

●子宫内膜癌：二线及以后，非 MSI-H/dMMR，帕博利珠单抗 + levatinib

●NSCLC：EGFR/ALK 突变阴性，阿替利珠单抗 + 贝伐珠单抗 + 卡铂 + 紫杉醇

●肾细胞癌：帕博利珠单抗 + 阿西替尼

●肝细胞肝癌：一线，阿替利珠单抗 + 贝伐珠单抗

第二小分队：BRAF 抑制剂

BRAF 抑制剂

我可以让「冷」肿瘤变「热」

现 FDA 已批准免疫靶向三药联合用于转移性黑色素瘤：阿替利珠单抗（atezolizumab，PD-L1 抑制剂）联合靶向药物考比替尼（cobimetinib，MEK1/2 抑制剂）和维莫非尼（vemurafenib，BRAF 抑制剂）用于治疗 BRAF V600 突变阳性的晚期黑色素瘤患者。

第三小分队：PARP 抑制剂

PARP 抑制剂

我可以通过 STING 通路，激活瘤内树突状细胞，增加 CD8 + T 细胞浸润等方式与免疫检查点抑制剂并肩作战。

目前尚无方案获批。

免疫 + 放疗

放疗：

我们是第四盟军――放疗

目前临床上关于免疫 + 放疗联合治疗的探索很多：转移性肿瘤（肝癌 / 肺癌、黑色素瘤脑转移中的研究探索，提示放疗联合免疫治疗可获益。但是到底能提高多少，以及如何将最佳、最恰当的免疫治疗和放疗有机结合？在时间上、剂量上怎么结合？在不同肿瘤上怎么结合还需要进一步探索。

免疫 + 溶瘤病毒：

溶瘤病毒：

我们是第五盟军――溶瘤病毒

溶瘤病毒能提升免疫检查点抑制剂的疗效，原因在于溶瘤病毒将「冷肿瘤」变成「热肿瘤」的能力，达到「珠联璧合」的效果；与此同时，《溶瘤病毒治疗恶性肿瘤临床应用上海专家共识（2021 年版）》[2]近期出台，发表在《中国癌症杂志》，以期能更好地指导临床；在我国，溶瘤病毒疗法已经获批用于鼻咽癌和黑色素瘤。

免疫检查点抑制剂：

在五大盟军的助力下，肿瘤细胞无处遁形，更多患者获益成为可能。

免疫治疗的盟军越来越多，越来越强大，那么免疫联合治疗在各类癌症的应用上有哪些最新进展？非特异性免疫治疗又如何发挥功效？

聚焦 2021 CSCO大会，关注免疫联合治疗相关 topic，参与互动。

内容策划：ATCG

内容审核：ATCG

来源题图：文献、站酷海洛

参考文献

[1]. Xin Yu J, et al. Trends in clinical development for PD-1/PD-L1 inhibitors. Nat Rev Drug Discov. 2020;19(3):163-164.

[2]. 许青, 陆舜, 朱蕙燕, 郑磊贞, 姜斌, 梁晓华, 赵任, 周箴, 王梅, 陈健华, 徐宇, 秦环龙, 魏于全. 溶瘤病毒治疗恶性肿瘤临床应用上海专家共识（2021 年版）. 中国癌症杂志. 2021;31(3): 231-240.