王俊教授：从患者角度看肿瘤免疫治疗｜2021 CSCO

2021 年 9 月 27 日，第二十四届全国临床肿瘤学大会暨 2021 年 CSCO 学术年会在线上线下持续进行中。

山东第一医科大学第一附属医院的王俊教授在本次 CSCO 大会上带来了「从患者角度看肿瘤免疫治疗」。现在就王俊教授所带来的精彩报告进行介绍。

前段时间 120 万的「抗癌神针」刷爆了各大平台，「癌细胞清零」吸引了无数患者的眼球。

这个名为阿基仑赛的注射液作为国内首款 CAR-T 细胞免疫疗法，究竟是何方神圣？什么是免疫治疗？免疫治疗的疗效究竟如何？免疫治疗有哪些副作用？如何选择更合适的联合免疫治疗策略？

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什么是肿瘤免疫治疗？

一谈起癌症，我们立马就会想到「化疗」，化疗的副作用使它成为了痛苦的代名词，甚至在一些人眼中等于加快死亡，而免疫治疗，利用人体自身的免疫系统来杀伤肿瘤，似乎显得更为温和，更容易接受。那么究竟什么是肿瘤免疫治疗？

要了解免疫治疗，首先需要认识一下什么是「免疫力」。作为健康的守护者，我们的免疫系统发挥着重要的作用，它时刻监视着体内的异常状态，能够识别和清除异常物质，比如病毒，细菌等。正常情况下，肿瘤细胞一出现就应该被免疫系统识别和杀伤，但是由于肿瘤细胞层出不穷的阴谋诡计发展出了一系列逃逸免疫系统的机制，使得免疫系统没办法对肿瘤细胞进行有效的攻击，达到「免疫耐受」或者「免疫抑制」的状态。

而肿瘤免疫治疗就是打破人体免疫耐受，提高自身免疫协调性的抗肿瘤效应，让免疫系统能够重新启动正常的识别和杀伤肿瘤细胞的功能。比如上面提到的「抗癌神针」CAR-T 疗法是通过分离出患者自身的 T 细胞，进行体外改造，使之具备特异识别肿瘤的能力，再回输体内，发挥杀伤肿瘤细胞的功效。

早在 2012 年一位患有急性淋巴细胞白血病的七岁小女孩艾米莉就接受了 CAR-T 免疫治疗，在尝试了各种治疗方案濒临放弃时，她作为第一个接受 CAR-T 治疗的儿童参加了临床试验，并大获成功，直到九年后的今天她依然是无癌生存状态。目前大多 CAR-T 产品都是针对 CD19 抗原，CD19 是血液系统 B 淋巴细胞的特异性标志物，因此主要用于血液肿瘤。

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免疫治疗疗效如何？

医生在决定是否对患者使用免疫疗法时，主要还是关注适应症，我们之前针对医生进行的一项调研中，有74%的医生表示必须具有高级别的证据，且国外存在适应症的情况下才会考虑使用免疫治疗。另一项针对患者和家属的调研显示，41%的人群会关注疗效，所以在选择免疫疗效的态度方面，医方和患方的观点一致。虽然价格也是影响患者用药的主要因素，但随着免疫治疗药物价格下调、进入医保，这个问题迎刃而解。

当然，从患者角度来看，都倾向自己是免疫治疗的适应人群，最好是优势人群。然而，事实情况是，免疫治疗的疗效个体差异性非常大，根据目前临床的结果显示，免疫治疗疗效与肿瘤驱动基因突变情况，患者身体一般情况等有很强相关性。

在一项存在 EGFR 突变的非小细胞肺癌（NSCLC）患者的临床试验中显示，二线使用免疫疗法-纳武利尤单抗（NIVO）较化疗方案-卡铂/培美曲塞耐药后的总生存率（OS）相当，但是无进展生存率（PFS）更差，这提示靶向治疗后采取免疫治疗单药，效果还不如化疗。

另一项以色列研究显示，肺癌化疗的 PS（体力状况）评分越高，即患者身体一般状况较差，预后越差。

多项研究显示免疫治疗耐药患者存在 CCND1 等基因扩增，有时候不仅无效，而且还会促进肿瘤快速进展。

所以，免疫治疗疗效的影响因素非常复杂，具体机制还需要一步步探索，基于疗效，我们需要筛选患者。

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免疫治疗有哪些副反应？哪些人是高风险人群？

除了疗效，基于免疫治疗的副反应也是需要考虑的因素。虽然相比于传统化疗，免疫治疗相对温和，但是药三分毒，免疫治疗也存在副作用。所有进行免疫治疗的患者都有免疫治疗副反应（irAE）发生的风险。

调研结果显示，在治疗前，11.9%的医生表示担心治疗副反应，这个比例和来自患者的调研数据非常接近（18.9%）。然而，一旦开始进行免疫治疗，发现免疫治疗会导致副反应的医生比例提高到43%，而关注免疫治疗副反应的患者比例下降到了8.7%。因此，我们看到，医方和患方对待免疫治疗副反应的关注度发生了变化，在免疫治疗前是一致的，但启动免疫治疗后出现了偏离。

因此，免疫治疗副反应管理，需要全程化，在治疗前和治疗后都需要关注。根据《CSCO 免疫检查点抑制剂相关的毒性管理指南》，免疫治疗副反应管理，需要关注特殊人群，一些患者存在高风险，例如胸腺瘤患者、一般情况较差的患者和有既往特殊治疗史患者。对于这些患者，一定要提高警惕！

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如何提高疗效和减少免疫治疗相关不良反应？

增效减毒是临床用药的最终目的。在临床实践中，为了提高疗效，我们需要根据患者情况选择合适的联合免疫治疗策略，比如，针对高负荷的非小细胞肺癌，即使 PD-L1 高表达，仍然采取免疫联合贝伐珠单抗及化疗，两轮治疗后肿瘤缩小，各项肿瘤标志物显著下降；在肝癌中采用免疫联合抗血管治疗，而不是单用免疫治疗；在驱动基因阳性、伴有肝转移的非小细胞肺癌中使用免疫联合抗血管生成及化疗，可以弥补单用免疫治疗的不足。

为了降低副反应，我们也要关注特殊人群筛查，最好加强评估以避免严重副反应的发生；完善监测，将副反应降低到最低程度。特殊人群包括：既往特定病史（自身免疫性疾病、胸腺瘤、COPD、感染性疾病、心脏疾病等），既往的特殊处理（器官移植、联合免疫治疗、重启免疫治疗、根治性放疗等），既往的特殊状况（老年患者、妊娠患者、PS>= 2 等），以及存在的风险因素（炎性因子升高、心肌损伤标志物升高、自身免疫性抗体升高、嗜酸性粒细胞计数升高等）。

免疫治疗作为一种内科治疗手段，虽然当前的疗法不是万能的，但它让我们看到了肿瘤治愈的希望！对于免疫治疗的选择，我们需要慎重，从疗效和安全性两个维度上，选择适应症，做好人群筛查，完善患者知情，这些至关重要；同时，我们需要提高患者和家属对免疫治疗的认识度，让患方和医方对待免疫治疗的观点回到同一水平线，最终使免疫疗法更好地造福患者！

本文仅供医疗卫生等专业人士参考

策划：GoEun，梅浙

题图来源：站酷海洛PLUS

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7. CSCO 免疫检查点抑制剂相关的毒性管理指南. 2021 版