药企中的“义乌市场”？为何诺华、礼来、信达都爱从这里“进货”

2021-10-09 18:00:10 健康一线
陈更
健康

一家公司公布了首款治疗湿疹的JAK 抑制剂乳膏在针对白癜风适应证III期试验中的结果：较基线改善≥75%，有望成为在美上市的首个直接解决再色素沉着问题的药物。这家公司是Incyte。

我们知道美国市场较中国更早地完成了制药公司之间的分工，有些公司进化成为Big pharma；有些公司被收购，成为Big pharma的“创新引擎”；而那些具有创新力，又未被Big pharma所收购的公司则有一部分成为了全球药企的“供应商”，Incyte就是其中一家。

01 中国药企的钟爱

今年8月，诺诚健华与Incyte达成了一项合作。诺诚健华旗下一家子公司和Incyte就一款靶向CD19的Fc结构域优化的人源化单克隆抗体Tafasitamab在大中华区的开发和商业化签订了合作和许可协议。

根据协议条款，诺诚健华将向Incyte支付3500万美元首付款。此外，Incyte有资格获得至多8250万美元潜在的开发、注册和商业化里程碑付款，以及分级销售分成。

诺诚健华将获得Tafasitamab在大中华区（中国内地、香港、澳门和台湾地区）在血液瘤和实体瘤开发及独家商业化的权利。

此次合作的Tafasitamab是一款由MorphoSys 公司和Xencor公司共同开发的单抗。Incyte于2020年从MorphoSys 公司获得了在全球范围内进一步开发和商业化tafasitamab的权益。该药于2020年8月在美国获得FDA加速批准上市，与来那度胺（lenalidomide）联用，用于治疗成人复发/难治性弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）患者。

2019年7月，再鼎医药和Incyte就一款处于临床阶段的抗PD-1单克隆抗体Retifanlimab达成授权许可协议。

根据协议，再鼎医药将获得Retifanlimab血液和实体肿瘤适应证在大中华区（含港澳台）的独家开发商和业化权利，而Incyte将获得1750万美元的首付款，以及最高达6000万美元的潜在开发、注册和商业里程碑付款及大中华区销售分成。

Retifanlimab是一款由MacroGenics公司开发的抗PD-1单抗。2017年10月，Incyte与MacroGenics达成全球合作和许可协议，以最高9亿美元的价格获得了Retifanlimab商业化权益。

不过，这是一款命运多舛的药物，今年7月，FDA 拒绝了Retifanlimab用于治疗成人肛管局部晚期或转移性鳞状细胞癌（SCAC）的上市申请。

FDA 表示，需要更多信息来证明Retifanlimab在该SCAC患者组中的临床益处。Incyte 首席执行官 Hervé Hoppenot 则说：“在一线化疗后出现进展的 SCAC 患者目前还没有获得批准的治疗方案，巨大的临床需求还未被满足。Incyte将与FDA密切协调，以解决反馈并确定对Retifanlimab审查的后续步骤。”

2018年12月，信达生物与Incyte就Pemigatinib（FGFR1/2/3 抑制剂）、Itacitinib（JAK1 抑制剂）及 Parsaclisib（PI3Kδ抑制剂）的单药或联合治疗在中国内地及香港、澳门和台湾地区的临床开发与商业化达成战略合作和独家授权许可协议。

根据协议规定，Incyte将获得信达支付的4000万美元首付款，以及2019 年在中国首次递交新药申请后的第二笔2000万美元现金付款。此外，Incyte将有资格获得高达1.29亿美元的潜在开发里程碑付款，以及高达2.025亿美元的潜在商业里程碑付款。

2018~2021年，License－in模式在中国正盛行。而在盛行的当下，优质项目的挑选和竞争亦是十分激烈。而能让信达、再鼎、诺诚健华这三家中国创新药企中的佼佼者都倾心，Incyte是如何做到的？

02 与国际药企的相互成就

比中国创新药企更早看中Incyte的是国际药企。

成立于2002年的Incyte赶上了美国小分子创新药热潮。此时诞生的它，自然也选择了小分子创新药。而选择攻克肿瘤、炎症/自身免疫疾病领域，也是Incyte如今受全球药企追捧的原因之一。

2009年12月，Incyte与礼来就JAK抑制剂Baricitinib签订了全球独家开发和商业化权利协议。Baricitinib是一款由Incyte自主研发的治疗类风湿性关节炎(RA)的药物。

2016年，Baricitinib完成多项III期临床试验。同年，礼来向FDA提交了新药申请，批准Baricitinib治疗中重度活动性类风湿关节炎。随后，Baricitinib以Olumiant等品牌销售。2016 年12月，Baricitinib在欧盟获批上市，用于治疗类风湿性关节炎。2018年5月，Baricitinib在美国获批用于治疗类风湿性关节炎。2020年3月，美国FDA授予Baricitinib治疗斑秃的突破性疗法认定。

今年5月，礼来与Incyte公布了评估口服JAK抑制剂Baricitinib治疗成人重度斑秃（alopecia areata，AA）III期研究BRAVE-AA2的阳性顶线结果。结果显示，在治疗第36周，该研究达到了主要疗效终点：与接受安慰剂的患者相比，接受2种剂量Olumiant治疗的患者头皮毛发再生有统计学意义的显著改善。这也是首个有望治疗斑秃的JAK抑制剂。

新冠疫情期间，Olumian还被美国FDA授予紧急使用授权（EUA）：将Olumiant联合Veklury（remdesivir，瑞德西韦），用于疑似或经实验室确认为新型冠状病毒肺炎（COVID-19）、需要补氧/有创机械通气/体外膜肺氧合（ECMO）、年龄≥2岁的住院成人和儿科患者。

Olumian在多种适应证上的成功只是Incyte的实力一小部分。

2009年，ncyte除了与礼来签订了JAK 抑制剂Baricitinib的相关权益外，还与诺华签订了另一款药物——Ruxolitinib的合作和许可协议。

与Baricitinib一样，Ruxolitinib也是一款JAK 抑制剂。2011年11月，Ruxolitinib获美国FDA批准上市，用于治疗中度或高危骨髓纤维化。此后，Ruxolitinib以Jakavi等商品名销售。2012年4月，Ruxolitinib获欧盟EMA批准上市，用于原发性骨髓纤维化。2014年7月，Ruxolitinib在日本获批上市，用于治疗骨髓纤维化。2015 年 9 月，Ruxolitinib在日本被批准用于治疗真性红细胞增多症。2019年5月，Ruxolitinib获得美国FDA批准，用于12岁及以上儿童及成人患者，治疗类固醇难治性急性移植物抗宿主病（GVHD），成为首个获FDA批准治疗该适应证的药物。

此外，Ruxolitinib还在多个国家进行恶性淋巴瘤、胰腺癌、银屑病、斑秃等临床试验。

根据 Incyte 财报显示，Ruxolitinib在美国 2020 年销售额为 19.37 亿美元。诺华财报显示其在美国以外地区 2020 年的销售额为 13.39 亿美元，从销售额来看Ruxolitinib是一款当之无愧的“重磅炸弹”。而多款重磅药物的产生也让Incyte入选《福布斯》2018年全球最具创新力十大企业，且是其中唯一的制药公司。

对于国内外公司常选择Incyte作为合作伙伴的原因，信达此前在与Incyte合作电话会上的发言或许能解释一二：此次引进Incyte的三款小分子产品，主要是Incyte的小分子产品和公司管线有很好的互补和协同作用；后续公司考虑license-in标的时，也不会在意是大分子还是小分子；但是公司小分子发现能力较弱，后续也不会考虑增加in-house小分子发现的团队；但是小分子化合物的临床和大分子没有区别，这是公司的强项。

虽然现在大分子生物药异军突起，成为创新药企自身布局的重点，但在疾病治疗上，不论是大分子药物还是小分子药物，能够解决临床需求的药物就是好的药物。

对于专注于自研大分子药物的公司来说，能够不花太多研发精力可以引进高质量小分子药物来补充管线，是一件两全其美的事情。而Incyte此前与礼来、诺华合作药物的成功也验证了其研发能力。

而全球药企有多偏爱Incyte的产品，从其在研管线合作比例就可以知道。

Incyte的35条在研管线中，有12条为肿瘤靶向疗法，其中有一大半药物已完成对外授权。