2021年9月 | 创新药研发新机会

2021年9月，医药魔方机会池（NextOppty）筛选了值得关注的新药研发事件26项。除了积极和阳性的结果给业界一些研发布局方向上的提示和参考之外，也有一些阴性事件导致相关公司估值下降或创新药新机会的丧失，国内企业也不妨审时度势，重新评估和调整战略决策和产品布局。在此，为大家做一简单分析和回顾。

1. 口服IL-17拮抗剂

9月15日，DICE Therapeutics成功在NSDQ实现IPO上市，虽然走势回落，市值也接近10亿美元。从DICE网站披露的信息来看，核心产品为口服小分子IL-17拮抗剂。

IL-17于1993年首次被披露，至今已发现6个家族成员，分别为IL-17A、IL-17B、IL-17C、IL-17D、IL-17E(又称IL-25)与IL-17F。随着研究深入，逐渐阐明IL-17在免疫应答及炎症反应中的作用，以及在自身免疫性疾病如类风湿性关节炎、银屑病、炎症性肠病等中的治疗作用。

根据NextPharma数据，目前有超过50个针对IL-17/IL-17R靶点的研发项目，其中5款药物已经获批上市。诺华Cosentyx（司库奇尤单抗）是首个获批上市的IL-17单抗，销售收入也是遥遥领先，2020年达到近40亿美元。然而，IL-17/IL-17R靶标的产品之中，更多的仍是生物制剂，尚没有口服给药的IL-17/IL-17R产品上市。

DICE公司利用其专有的DELSCAPE 平台发现和开发口服蛋白质-蛋白质相互作用 (PPI)小分子药物，并确认与生物制剂具有相同的功效。鉴于IL-17/IL-17R生物产品在疾病领域的确证性证据和市场表现，也就不难理解具有口服给药便利性的小分子药物相较于皮下注射药物的患者顺应性和产品成本上的优势。即便面对可能的生物类似药竞争，口服小分子药物在获得相似的临床证据之后，仍然具备战斗力。

2. Pol θ抑制剂

9月28日，Artios宣布，其DNA聚合酶theta（Polθ或POLQ）抑制剂ART4215的Ⅰ/Ⅱa期研究中开始对第一位患者给药。Polθ抑制剂ART4215是第一个进入临床的 Polθ聚合酶的选择性、口服生物可利用的小分子抑制剂。

DNA聚合酶theta（Polθ或POLQ）是具有同源重组（HR，homologous recombination）缺陷的合成致死型靶点，在双链断裂(DSB)的DNA损伤应答（DDR）途径中具有重要作用，也是近年国内外药企都在关注的领域。8月份，医药魔方追踪到ART4215首次公布临床研究信息，便对该靶标进行详细的研究报道。

Polθ是Artios首席科学官Graeme Smith博士新研究成果，2021年6月在NATURE COMMUNICATIONS发表相关研究。Graeme Smith博士在肿瘤学研究方面拥有超过25年的经验，在DDR领域更是拥有丰富的专业知识。在加入阿斯利康之前，担任KuDOSPharmaceuticals 的负责人和研究总监，在发现和开发首个进入市场的靶向 DDR 抑制剂奥拉帕利（Lynparza，olaparib）的研究中发挥了关键作用。

3. anti-VEGF/DLL4双抗

9月14日，OncXerna Theraputics启动了一项临床Ⅲ期研究，评估VEGF/DLL4双抗Navicixizumab +紫杉醇 vs Navicixizumab vs 紫杉醇治疗铂抵抗型卵巢癌，这也是首个VEGF/DLL4双抗药物的Ⅲ期研究。Navicixizumab 是一种研究性抗DLL4/VEGF 双特异性抗体，在早期临床试验中已证明对Avastin（贝伐珠单抗）治疗进展的患者具有抗肿瘤活性，此前II期临床ORR为42%。

VEGF 是一种有效的血管生成诱导剂，其抗体药物的作用机制和疗效也已经得到普遍认知。Delta-like 4 是一种在人类中由 DLL4 基因编码的蛋白质，该基因是 Drosophila delta 基因的同源基因，delta基因家族编码 Notch 配体，其特征在于 DSL 域、EGF 重复序列和跨膜域，Dll4-Notch信号通路也显示在发育过程中调节血管生成。

T-Dxd（DS-8201）vsT-DM1的头对头研究也带来突破性进展，降低疾病进展风险72%，降低疾病死亡风险44%。可以预见，T-Dxd有望成为Her2阳性乳腺癌的二线新治疗标准。然而，对于T-Dxd不耐受、停药患者的治疗药物仍然值得持续开发。VEGF/DLL4双抗有望为VEGF抗性或铂抵抗型肿瘤带来新的治疗选择。

更多机会信息概览，请见下文

新增机会

Anti-LTBP4单抗

2021-09-08，Northwestern University和Solid Biosciences在Sci Transl Med报道了anti-LTBP4抗体，它能结合LTBP4的铰链区，阻止LTBP4被降解，LTBP4可以扣押TGF-β，从而减少肌肉纤维化。

TNK1抑制剂

2021-09-09，Brigham Young University和Sumitomo Dainippon Pharma研究人员在Nat Commun上报道了抗癌新靶点TNK1，并且开发了一个小分子抑制剂TP-5801。

SUMO激活酶抑制剂

2021-09-15，Millennium Pharmaceuticals在Sci Transl Med上报道，SUMOylation会抑制I型干扰素应答，SUMO激活酶抑制剂TAK-981能够恢复I型干扰素信号，进而促进抗癌免疫应答。

DBO类PBP抑制剂

2021-09-24，Entasis Therapeutics在Nature上发表了ETX0462的临床前数据，该药作用于PBP且具有高活性，但是化学骨架不同于青霉类和头孢类抗生素。

伊博格碱类似物

2021-09-27，Delix Therapeutics完成7000万美元的A轮融资，他们2021年在Nature上报道了一种伊博格碱类似物，解决了伊博格碱的致幻、毒性问题。伊博格碱被誉为“戒毒神药”，对各种成瘾物有效，但是存在致幻、心脏毒性等问题。

撤除机会

NEDD8活化酶抑制剂

2021-09-01，Takeda更新了pevonedistat治疗MDS/CMML/AML的III期PANTHER试验结果，未达到延长PFS的主要临床终点，因此撤除该机会。

大额融资 | 大额交易 | 估值调整

Anti-HJV单抗

2021-09-02，Disc Medicine完成9000万美元的B轮融资，其核心项目DISC-0974是一种anti-HJV单抗，能够降低铁调素的合成，治疗炎症性贫血。

MRGPRX2拮抗剂

2021-09-09，Evommune完成8300万美元的A轮融资，其中一个项目是针对MRGPRX2，治疗慢性瘙痒。MRGPRX2是董欣中教授2015年在Nature上报道的一种碱性物质受体，介导碱性物质引起的炎症和过敏。

C3抑制剂

2021-09-09，Pegcetacoplan治疗地图样萎缩的OAKS试验达到主要临床终点，DERBY试验未达到主要临床终点，市场分由3分降至2分，项目估值由50亿美元降至25亿美元。

表达anti-VEGF抗体的基因疗法

2021-09-13，AbbVie与REGENXBIO就RGX-314达成合作协议，双方在美国平分利润，在美国之外由AbbVie支付销售分成，AbbVie支付首付款3.7亿美元，里程金13.8亿美元。

GBA变构激活剂

2021-09-14，Vanqua Bio完成了8500万美元的B轮融资，其核心项目是小分子GBA变构激活剂，该基因突变与戈谢病、帕金森病、路易体痴呆有关。

选择性FGFR3抑制剂

2021-09-15，Tyra Biosciences在NASDAQ完成IPO，估值7亿美元，主要研发选择性FGFR3抑制剂，能够克服V555耐药突变，同时避免FGFR1相关的高磷血症，因此调整项目估值至6亿美元。

PTH类似物

2021-09-17，Amolyt Pharma完成8000万美元的B轮融资，其核心产品AZP-3601是一种治疗甲状旁腺功能减退的PTH类似物。rhPTH(1-84)不能24小时持续有效控制血钙和临床体育bd ，AZP-3601通过结合PTH受体的R0构象，持续升高血钙。

ACVR2A-Fc融合蛋白

2021-09-30，Merck宣布收购Acceleron，获得肺动脉高压药物sotatercept，交易额约115亿美元。Sotatercept是第一个获得突破性疗法资格的肺动脉高压药物，能够逆转肺动脉壁和右室肥大。项目估值由25亿美元调整至100亿美元。

Anti-CSF-1R单抗--移植物抗宿主病

2021-09-27，Syndax Pharmaceuticals与Incyte就anti-CSF-1R单抗axatilimab达成合作，首付款1.17亿美元，里程金4.5亿美元。项目估值由2亿美元调整至4亿美元。

研发进展

BTK抑制剂治疗慢性自发性荨麻疹

2021-09-01，Novartis启动了BTK抑制剂remibrutinib治疗慢性自发性荨麻疹的III期临床试验，该药通过结合非活性BTK构象，具备前所未有的选择性，通过快速结合、快速清除，进一步限制系统性暴露。

半年一次的长效抗精神病药物

2021-09-01，FDA批准Invega Hafyera用于预防精神分裂症复发，这是第一个也是唯一一个每年只需注射两次的长效精神分裂症药物。

PDGFR抑制剂吸入剂

2021-09-05，Aerovate Therapeutics启动了AV-101 (伊马替尼吸入剂)治疗PAH的III期临床试验，此前口服伊马替尼的III期IMPRES试验中，6MWD虽然提升了32米，但是严重不良反应和停药更多。

PanK变构激活剂

2021-09-15，Sci Transl Med论文报道了PanK变构激活剂治疗丙酸血症的原理和动物模型数据，PanK变构激活剂潜在适应症从PKAN扩大至丙酸血症。

ATR抑制剂

2021-09-17，AstraZeneca在ESMO Congress 2021上披露了ceralasertib治疗ARID1A缺陷型实体瘤的初步临床数据，10例患者有2例CR，证实了Alan Ashworth (研发PARPi的关键科学家)在Nat Commun上报道的ARID1A缺陷与ATR抑制剂具有合成致死效应。

Anti-HER2 ADC

2021-09-18，AstraZeneca和Daiichi Sankyo在ESMO 2021 Congress上披露了T-DXd vs T-DM1二线治疗HER2阳性乳腺癌的头对头DESTINY-Breast03试验数据，PFS风险比达到惊人的0.284。

KRAS G12C突变抑制剂

2021-09-19，Mirati Therapeutics在ESMO 2021 Congress上披露了adagrasib治疗KRAS G12C治疗结直肠癌的I/II期KRYSTAL–1试验数据，单药的45例患者ORR为22%，联合cetuximab的28例患者ORR为43%。

Anti-tissue factor ADC

2021-09-20，FDA基于II期innovaTV 204试验数据批准第一个靶向tissue factor的抗体偶联药物tisotumab vedotin用于治疗宫颈癌，风险分由4分调整至5分。