同种异体CD7 CAR-T治疗T细胞白血病I期试验结果揭晓

文章来源：医药魔方Pro

作者：白露

大多数儿童和年轻成人新发急性淋巴细胞白血病（ALL）能被治愈，但复发和/或难治性（r/r）ALL患者的预后较差。一些新的免疫疗法，包括单克隆抗体、双特异性T细胞衔接器和CAR-T细胞，已经改变了r/r B-ALL 的治疗前景。CAR-T细胞对B-ALL具有显著疗效，但迄今为止尚未成功用于T细胞ALL（T-ALL）。

由于T-ALL本身就是T细胞的病变，一旦复发，进展迅速，高瘤负荷可抑制正常T细胞增殖，这些导致无法采集到足够的健康T细胞。CAR-T细胞在治疗B-ALL时，会寻找存在如CD19、CD22等特定靶点的B细胞进行杀伤，而当病变细胞是T细胞时，特定的靶点也存在于CAR-T细胞当中，因此CAR-T会出现自相残杀的现象。另外，CAR-T在杀伤肿瘤细胞的同时也会杀伤健康的T细胞，造成治疗相关的T细胞免疫缺陷，从而增加感染风险。这些因素再加上细胞产品制造过程中分离恶性和非恶性T细胞的挑战，使得为r/r T-ALL患者开发有效的靶向免疫细胞疗法变得更具挑战。

好消息是，一些方法已被开发出来用于避免这些问题，并且靶向CD2、CD5、CD7和CD38的令人鼓舞的临床前数据已促使多个早期试验的开启。

近期，来自北京博仁医院的潘静主任团队在Journal of Clinical Oncology 发表文章，介绍了首个抗CD7 CAR-T细胞治疗r/r T-ALL单中心I期试验的数据，证明了同种异体健康供者来源的抗CD7 CAR-T细胞的安全性和令人印象深刻的短期疗效。

鉴于患者T细胞数量和质量受限，潘静团队放弃了采用患者 T 细胞制备 CAR-T 细胞，而转用供体来源 CD7 CAR-T 细胞治疗T-ALL。该试验最初只招募成人，但在初步安全性证明后进行了修订，使儿童也包含在招募范围内。r/r T-ALL儿童和成人患者接受来自健康供体的同种异体抗CD7 CAR-T细胞治疗。

具体来说，试验分两个队列。1）初始供体来源T细胞（PDD）队列：先前接受造血干细胞移植（HSCT）并伴有持续供体嵌合体的患者接受来自其初始供体的产品。2）新供体来源T细胞（NDD）队列：未接受过HSCT的患者接受来自新供体的CAR-T细胞产品，如果完全缓解，该供体干细胞将在CAR-T细胞治疗后30天内被选定用于HSCT。

CAR-T疗法剂量为每千克1×106（±30%）个CAR-T细胞。如果由于收集或制造问题而不足以达到目标剂量，则可向患者输注较低剂量（每千克5×105个CAR-T细胞）。患者接受氟达拉滨和环磷酰胺的清淋化疗，NDD队列中的患者接受强化的环磷酰胺治疗（4倍更高剂量）。主要终点是安全性，次要终点为疗效、T细胞持久性和免疫重建。

在被筛查的27例患者中，有20例接受治疗（PDD队列12例和NDD队列8例）：19例为复发T-ALL，1例为原发难治性T-ALL。

试验结果显示：90%（n=18）的患者获得完全缓解，7例患者继续进行干细胞移植。在中位随访6.3个月（范围4.0–9.2）时，15例仍处于缓解状态。在输注后第6个月评估的所有5例患者中仍能检测到CAR-T细胞，该试验中CAR结构通过使用 Intrablock技术进行基因改造，以阻止CD7在CAR-T细胞表面的表达，从而从理论上降低了自相残杀的可能性并增加了持续性。此外，尽管患者的CD7阳性正常T细胞被耗尽，但CD7阴性T细胞扩张并可能缓解治疗相关的T细胞免疫缺陷。

来源：Journal of Clinical Oncology

不良事件包括细胞因子释放综合征（CRS）1–2级90%（n=18），3–4级10%（n=2），血细胞减少3–4级100%（n=20），神经毒性1–2级15%（n=3），移植物抗宿主病（GvHD）1–2级60%（n=12），病毒激活1–2级20%（n=4）。所有不良事件都是可逆的，只有一名患者在输注后5.5个月时死于真菌性肺炎。

目前r/r T-ALL患者的挽救率很低，这是首次发表报告证明，供体来源的抗CD7 CAR-T细胞在该患者群体中表现出有效的扩增，并获得了较高的完全缓解率和可控的安全性。

不过，由于需要从充分匹配的健康供体收集T细胞，本试验中使用的供体衍生方法具有挑战性，如何大规模商业化是个问题。鉴于捐助者将被视为研究对象，某些国家还需要克服其他监管障碍。尽管存在这些问题，但该试验的早期疗效信号、高微小残留病灶（MRD）阴性率和中枢神经系统（CNS）疾病的控制令人印象深刻，并且让人想起r/r B-ALL中CD19导向CAR-T细胞的早期临床试验报告。

科学家们期待这些患者的长期随访监测数据，以确定本研究中观察到的缓解是否持久，以及在输注CAR-T细胞之前未接受HSCT的患者是否能够重建功能性免疫系统。这项单机构研究仅治疗了20例患者，科学家们也期待着目前正在进行的一个该疗法多中心II期试验 (NCT04689659) 带来更多参考数据。

根据医药魔方NextPharma数据库，包括北京博仁医院的这项疗法在内，目前进入临床阶段的抗CD7 CAR-T疗法有9个。进展较快的包括国内的雅科生物、深圳市免疫基因治疗研究院，国外的Wugen，相关候选产品均处于I/II期临床阶段。

来源：医药魔方NextPharma数据库

其中，美国生物技术公司Wugen于今年7月完成1.72亿美元B轮融资，用于推动包括治疗T-ALL的同种异体CD7靶向CAR-T疗法的下一代产品线的临床进展。

参考资料：

1# Jing Pan et al. Donor-Derived CD7 Chimeric Antigen Receptor T Cells for T-Cell Acute Lymphoblastic Leukemia: First-in-Human, PhaseI Trial. (2021) Journal of Clinical Oncology.

2# David T. Teachey and Stephen P. Hunger. Anti-CD7 CAR T cells for T-ALL: impressive early-stage efficacy. (2021) HAEMATOLOGICAL CANCER.