默克与葛兰素史克合作终止 国内FAST-FOLLOW双抗路向何方？

作者：黄仲平

新药研发历来十分残酷，即便有些临床试验已进入III期，如若临床数据不理想，同样需要及时止损壮士断腕，损失将是数以亿计。当前国内大部分创新药企的研发策略还是比较讨巧地选择了Fast-follow策略，但这也并不意味着完全没有风险。一旦首研项目研发受挫，跟随研发便会陷入尴尬的境地。

那么，在Fast-follow策略下，国内双抗研发中哪些靶点组合风险比较大呢？

Fast-follow：机遇与风险并存

近日，默克宣布与葛兰素史克共同决定终止双方关于Bintrafusp alfa(M7824)的合作协议。该项协议原于2019年2月达成，交易总额高达37亿欧元。今年以来，Bintrafusp alfa已连续4项临床试验宣告失败，此次合作终止，更是令其前途未卜。

两大国际制药巨头终止合作的消息在国内制药圈引起了不小的震动，因为跟随Bintrafusp alfa开展研发的国内药企有十几家，涉及研发管线二十多条，已投入的研发费用高达数亿元。倘若Bintrafusp alfa最终失败，应用Fast-follow策略的众多国内药企最终临床数据可能也不容乐观。

Bintrafusp alfa是一款PD-L1/TGF-β双功能融合蛋白，一端是能够识别结合PD-L1的抗体结构，另一端是可以结合TGF-β的TGF-β受体II型融合蛋白（Trap），能够同时阻断PD-L1和TGF-β这两条信号通路，解除免疫系统的抑制状态，提高免疫系统对癌症细胞的杀伤作用。

在ASCO 2018年会上，Bintrafusp alfa的临床数据令人振奋，并立即吸引国内诸多创新药企跟随布局。其中动作最快、投入最大的当属恒瑞医药。

恒瑞医药PD-L1/TGF-β双功能融合蛋白内部研发代号为SHR-1701，根据其半年报显示，该项在研产品临床项目已达11项之多，加上9月6日新批一项临床试验，目前共12项，累计投入研发费用高达2.22亿元。其中，已有2项试验处于临床III期，7项处于II期，3项处于I期。

更关键的是SHR-1701的结构与Bintrafusp alfa结构相似，核心区别在于SHR-1701的TGF-β RII受体部分稍微做了改动。已有的临床数据方面，客观缓解率也不是特别理想，因此SHR-1701往后的临床数据同样令人担忧。

恒瑞医药SHR-1701研发管线

来源：2021年半年报

除了恒瑞医药之外，国内还有9款PD-L1/TGF-β双抗或双融合蛋白、2款PD-1/TGF-β双抗、3款包含PD-L1/TGF-β的三抗在研。

普米斯/迈威的PD-L1/TGF-β双抗PM8001已进入临床Ⅰ/Ⅱ期，其结构也与Bintrafusp alfa类似；友芝友生物的Y101D结构与默克的Bintrafusp alfa原理类似，但结构完全不同，此前已分别或FDA和国家药监局批准临床试验。

此外，正大天晴、齐鲁制药、创胜集团、博锐生物、博际生物、泽璟制药的PD-L1/TGF-β也已进入临床试验；维立志博、君实生物差异化的PD-1/TGF-β也相继进入临床；更有多个产品处于临床前研究阶段。如今首研的Bintrafusp alfa频频折戟，国内相关研发失败的机率大大提升。

要了解失败的风险，首先让我们先了解哪些双抗组合相对安全。

已成功验证的靶点组合

近两年来，我国双抗项目申报数量激增，超30家药企竞相研发。据不完全统计，目前国产双抗研发项目达到67个（含自主研发、合作引进）。其中，国家药监局已于9月24日正式受理康方生物全球首创的PD-1/CTLA-4双抗AK104用于治疗复发或转移性宫颈癌的新药上市申请，并获得优先审评，这是国产首个申报上市的双抗产品。

在这么多研发项目中，哪些靶点组合已经成功验证了呢？

截至目前，在全球范围内，共有4款双抗获批，分别为：Trion Pharma的卡妥索双抗（靶向CD3和EpCAM，2009年上市，2017年因市场原因退市）、安进的BLINCYTO（靶向CD3和CD19，2014年上市）、罗氏的艾美赛珠双抗（靶向FIX和FX，2017年上市）、强生的Rybrevant（靶向EGFR和cMet，2021年上市）。我国共有两款双抗上市，分别为：罗氏的艾美赛珠双抗（2018年12月）和安进/百济神州的BLINCYTO（2020年12月）。

全球已获批上市的双抗产品

制图：贝壳社

但是在我国，直接跟随已获批的靶点组合的研发项目并不多。

跟随卡妥索双抗CD3/EpCAM的研发项目只有友芝友生物的M701，用于治疗结直肠癌、卵巢癌、肝癌等引起的恶性腹水，目前处于临床试验申请阶段。卡妥索双抗作为全球首款获批的双抗却鲜有人跟随研发，其中一个主要原因是其申报的适应症为治疗恶性腹水，恶性腹水常见的治疗方法为简单的插管引流，双抗药物昂贵的价格在该体育bd 面前并无竞争力，很快就沦为辅助用药。

卡妥索双抗于2017年退市，退市的原因是药品惨淡的销量，该产品2009年至2012年全球销售额分别为166万、332万、443万和454万美元，2013年销售额大幅下滑至270万美元，2014年停止销售。

值得关注的是卡妥索双抗CD3/EpCAM于2019年在中国获临床许可，适应症为胃癌治疗；其后又在今年7月在中国开展了膀胱癌临床试验。

安进的BLINCYTO于2020年12月在中国获批上市，靶点组合为CD3/CD19，用于治疗成人复发或难治性前体B细胞急性淋巴细胞白血病。BLINCYTO是百济神州从安进引进的品种之一，其2019年在全球销售额为3.12亿美元。目前国内跟随研发的项目只有健能隆（亿一生物）的A319和北京绿竹的K193，这两个项目目前均处于临床I期。

罗氏的艾美赛珠双抗FIX/FX是全球第三个获批上市的双抗，2017年11月通过FDA优先审评上市，同时也是我国首个获批的进口双抗，用于含VIII因子抑制物的A型血友病的出血预防治疗，2018年4月又获批不含VIII因子抑制物的A型血友病预防治疗适应症。2019年艾美赛珠双抗全球销售额达15.2亿美元，同比增长500%。目前在国内没有药企跟随研发。

强生的Rybrevant（EGFR/cMet）于2021年5月获FDA加速批准上市，用于治疗铂类化疗后进展的EGFR外显子20插入突变的转移性非小细胞肺癌患者。这两个靶点在肺癌领域都是已经验证的成药靶点，EGFR自不必说，c-Met近年来研发日渐火热。目前在国内只有岸迈生物的EMB-01和贝达药业的MCLA-129两个项目跟随。

从以上已成功上市的双抗中我们也可以看到，这些已成功验证的靶点组合跟随的创新药企反而较少，而另外一些未被成功验证过的靶点组合反而成为热门，就比如PD-L1/TGF-β。TGF-β属于一个临床未验证的靶点，时至今日仍未有TGF-β靶点相关药物成功上市。

那么，还有哪些未经验证的靶点被组合在了双抗上面呢？

哪些双抗组合研发风险更大？

药明生物在2020年发表了一篇关于统计全球双抗靶点组合的选择情况的文章，统计结论是CD3为全球双抗研发最热的靶点，可以与多个热门靶点进行组合，成为双抗研发的主流。目前，CD3+肿瘤细胞靶点、双肿瘤细胞表面靶点、IO靶点组合等是比较常见的策略，最常见的组合为CD3和CD20，其次是CD269和CD33。

全球双抗靶点组合的选择情况

来源：参考资料8

上世纪80年代，CD3靶点已进入双抗开发的视野，人体中的CD8+T细胞最有能力杀死外来细胞，但CD8+T细胞不能产生由抗体引起的细胞杀伤作用（ADCC），所以，当时业界想到通过CD3双抗将T细胞和肿瘤细胞直接链接。CD3与T细胞上的TCR结合形成受体复合物从而激活T细胞，行使肿瘤杀伤功能。这即是T细胞重定向的思路。

从上文介绍中可以知道，已获批的卡妥索双抗和BLINCYTO最早获批上市，也是CD3受到持续关注的重要原因。但是在临床表现上，CD3双抗会出现细胞因子风暴的不良反应，是后期临床应用上需关注的一大问题。

国内双抗与CD3组合的已验证的并有单药获批上市的靶点有BCMA、CD19、CD38、HER2、PSMA，还有未成功获批的靶点包括热门的CLDN18.2、4-1BB以及MUC1。

国内CD3参与组合的双抗研发情况

制图：贝壳社

但是在中国，PD-1/L1才是最热门的组合靶点，参与PD-1/L1组合的双抗项目达到35个之多，其次才是CD3。在与PD-1/L1搭档的靶点上，则以TGF-β、CD47和CTLA-4为主。

PD-1/L1与TGF-β的靶点组合在上文已介绍过，是国内组合最多的双抗，其次是与CTLA-4的组合，此外还有LAG3、TIM3、CD47、4-1BB等靶点组合。其中，除TGF-β外，LAG3、TIGIT、TIM3、CD47、4-1 BB都是尚未有单药成功上市的靶点，涉及的药企包括百济神州、信达生物、科望生物等。

值得注意的是，尽管已经进入临床试验阶段的研发管线以及布局双抗项目的创新药企有如此之多，但大部分研发项目还是处于临床试验的早期阶段，这也意味着未来我们将有机会看到许多遗憾出局的项目，特别是那些还未成功验证过的靶点组合。

结语

在没有成功先例的指引下，这些尚等待验证的靶点就被组合成双抗，这对参与其中的药企来说，是一个不小的压力和挑战。不过挑战往往与机遇并存，虽然伴随着默克PD-L1/TGF-β的接连失利，相关双抗的研发前景蒙上了一层阴影，但从另一个层面看，尚未踏足的市场也许是一个实现弯道超车的好机会，倘若研发成功，将拥有一整片蓝海。后续发展如何，贝壳社还将持续关注。

参考资料

1、默克官网、CDE官网、各大上市公司公告、年报等

2、《国内首款PD-1双抗上市申请获受理超25家国内药企竞逐赛道，靶点同质化苗头明显》，每日经济新闻，2021年9月24日

3、《超60款新药获批临床，双特异性抗体爆发在即？》，药智网，2021年7月23日

4、《一文读懂双特异性抗体》，新浪医药，2020年8月16日

5、《百药争鸣！中国双抗/ADC竞争格局》，BiG生物创新社，2021年6月25日

6、《双抗药物爆发40多家药企布局》，证券时报，2021年9月18日

7、Antibody Therapeutics,2020,Vol.3,No.1 18–62.doi:10.1093/abt/tbaa003.