国内药企积极研究溶瘤病毒 又一产品获批临床

近日，北京合生基因科技有限公司的SynOV1.1腺病毒注射液在国内获批临床，适应症为：单药瘤内注射治疗经标准治疗无效的晚期实体瘤。

SynOV1.1腺病毒注射液是利用合成生物技术改造人5型腺病毒而获得一种重组溶瘤腺病毒，以甲胎蛋白（AFP）为启动子，主要针对 AFP 阳性的实体瘤患者。2020年11月，SynOV1.1在美国获批临床，用于治疗包括中晚期肝癌在内的甲胎蛋白（AFP）阳性实体瘤。

SynOV1.1是合生基因基于新型溶瘤病毒基因治疗药物平台SynOV系统开发的第一款产品，其临床前研究数据成功亮相2021年AACR年会，详细内容如下：

1. SynOV1.1受合成基因线路精准调控，能够显著提高其对肿瘤细胞杀伤的特异性，并产生局部及周身免疫反应。

2. 相较索拉非尼，SynOV1.1对裸鼠人源肝癌移植瘤具有更强的抑制生长效果，并显著延长小鼠生存期。

3. 在免疫健全小鼠荷瘤模型上，SynOV1.1m（SynOV1.1鼠源替代物）能激发系统性免疫反应，显著抑制注射侧和远端肿瘤的生长。

4. 在免疫健全小鼠荷瘤模型上，SynOV1.1m与抗PD-L1抗体联用抑瘤效果优于单药治疗组，体现较好的协同作用。

5. 在开展的多个重复给药毒理试验中（包括：荷瘤小鼠、金黄地鼠、食蟹猴毒理试验），SynOV1.1具有较好的安全性。

合生基因是我国首家致力于合成生物技术在生物医药领域应用的高新技术公司，成功设计、开发出能够精准识别肿瘤和提高杀伤效果的基因线路，并将该基因线路插入到腺病毒载体中，形成一种能够精准识别肿瘤、改善免疫环境、有效提高肿瘤杀伤能力的新型溶瘤病毒基因治疗药物平台 SynOV 系统。

除了SynOV1.1，合生基因还基于 SynOV 系统开发出多款治疗胃癌、胰腺癌、乳腺癌等肿瘤的溶瘤病毒药物，目前这些药物多处于临床前研究阶段。值得一提的是，合生基因研发的溶瘤病毒经过工程学改造被高度限定在肿瘤细胞中复制并杀伤肿瘤细胞，在正常细胞内无法完成复制，而且还可以编码表达免疫因子调节肿瘤微环境并激活系统性免疫反应。

溶瘤病毒是一种感染并消灭肿瘤的病毒，不仅能够激活免疫细胞的能力，还具有新的抗肿瘤机制。相比较其它肿瘤治疗方法，溶瘤病毒疗法具有复制高效、杀伤效果好和毒副作用小等特点。

目前，国内已经批准了2款溶瘤病毒，即赛百诺的今又生（重组人p53腺病毒）和三维生物的安柯瑞（重组人5型腺病毒）。今又生是一种携带有野生型p53基因的重组复制缺陷型人5型腺病毒，通过表达抑癌基因p53，刺激机体产生特异性抗肿瘤免疫反应，上调多种抗癌基因和下调多种癌基因活性，从而增强抑癌作用，特异地引起肿瘤细胞程序性死亡，从而实现杀伤肿瘤的目的，2003年在国内获批，主要用于治疗头颈部鳞状细胞癌，是全球首个抗肿瘤基因治疗产品。安柯瑞是利用基因工程技术删除人5型腺病毒E1B-55kD基因片段和E3-19KD基因片段后重新获得的一种溶瘤腺病毒，2005年在国内被批准用于对常规放疗或放疗加化疗治疗无效，并以5-FU、顺铂化疗方案进行姑息治疗的晚期鼻咽癌患者。

不过由于当时国内临床试验标准不完善、审批政策较为宽松以及产品专利之争等多方面因素的叠加，今又生和安柯瑞的临床疗效没得到国际认可，仅用于小部分人群，市场表现平平。

随着基因工程技术的发展，以及凭借多项抗肿瘤机制和优势，溶瘤病毒抓紧成为肿瘤免疫疗法中冉冉上升的新星，目前国内已由多款在研溶瘤病毒产品，详见下表。

● JX-594（Pexa-Vec）是一种具备复制能力、转基因表达的治疗性牛痘病毒，通过灭活其胸苷激酶（TK）基因及嵌入粒细胞巨噬细胞集落刺激因子（GM-CSF）和大肠杆菌β-半乳糖苷酶（Lac-Z）完成转基因过程。该产品由Jennerex开 发，2009年李氏大药厂获得该药在大中华区治疗肝癌和其他肿瘤的授权。

● PM1016是一种3/5嵌合腺病毒，同时表达TNFα和IL-2，以增强T细胞激活能力。该产品由TILT Biotherapeutics研发，2020年普米斯将其引进国内。

● T601（TG-6002）利用重组哥本哈根型痘苗病毒作为载体，敲除胸苷激酶基因及核糖核苷酸还原酶基因，并携带编码前药转化酶（即FCU1）的基因，具有溶瘤与靶向化疗的双重治疗机制，相较于常规化疗，T601对肿瘤细胞具有高度选择性，副作用较少。该产品由Transgene公司构建，创世杰公司（天士力全资子公司）承担该产品在中国的研发工作，并拥有该产品在大中华区的商业化权益。

● 重组人GM-CSF溶瘤II型单纯疱疹病毒（OH2）是在野生型2 型单纯疱疹病毒株（HG52）的基础上剔除了免疫抑制基因和毒性基因，并插入hGMCSF的表达序列，目前已开展多项与PD-1/L1的联合疗法试验。

● OrienX010由北京奥源和力公司自主开发，是利用从中国汉族人口腔分离的单纯疱疹病毒I型，经基因重组构建的减毒HSV-1载体。从HSV-1基因组中删除了相关致病基因，并插入编码人粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子（GM-CSF）的DNA片段，在保留HSV-1本身溶瘤特性的同时，通过载体表达的GM-CSF蛋白激活全身抗肿瘤抗原的特异性免疫反应。

● KH901是一种特异性溶瘤重组腺病毒注射液，通过溶细胞效应直接杀死肿瘤细胞产生局部的抗肿瘤效应，而且也能表达粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子 (GM-CSF)，刺激免疫反应产生抗肿瘤免疫反应，抑制肿瘤生长及转移。2005 年在国内获批临床，目前处于针对头颈部肿瘤的II期临床。

● VG161是复诺健拥有的具有完全自主知识产权的新型抗肿瘤免疫增强型I型单纯疱疹溶瘤病毒，同时携带IL12、IL15/15RA（IL15和IL15受体α亚基）和PD-L1阻断肽（PDL1B）的基因，是全球首个携带四个免疫因子溶瘤病毒产品。

● T3011是新一代重组疱疹溶瘤病毒，同时携带PD-1抗体和白介素12（IL12）的基因，经瘤内注射进入肿瘤组织。

● CG0070基于改良的腺病毒骨架，该骨架包含癌症特异性启动子和GM-CSF转基因。该产品由乐普生物从Cold Genesys（Cold Genesys从BioSante引进）引进，今年3月在国内申报临床。

● 重组柯萨奇病毒B3注射液是由武汉博威德生物技术开发的一种溶瘤病毒产品。