诺华、罗氏等均在研发 SHP2如何从“不可成药”成为潜力靶点？

文|医药观澜

2021年以来，一个新的肿瘤靶点——SHP2，迎来不少新进展。年初，加科思药业宣布，其SHP2抑制剂与PD-1/L1抑制剂联合用药的临床试验在中美获批，截至目前其两款SHP2抑制剂已有9项临床研究在开展。5月，由奕拓医药开发的SHP2变构抑制剂ET0038也获FDA的临床试验许可，并于7月在中国获得两项临床默示许可。进入7月底，又一款同靶点在研产品进入业内视野，来自诺诚健华的SHP2变构抑制剂在中国的临床申请获得受理。就在不久前，赛诺菲（Sanofi）与Mirati Therapeutics公司也达成一项合作协议，评估SHP2抑制剂与KRAS G12C抑制剂联用的疗效。

SHP2全称是含Src同源2结构域蛋白酪氨酸磷酸酶。SHP2是一个关键的信号节点和调节因子，通过RAS通路促进癌细胞存活和生长，在癌细胞对靶向治疗产生耐药性的方式中发挥关键作用。过去几十年，它一直被认为是“不可成药”靶点。但随着近年来的研究进展，SHP2靶向药研发逐渐取得突破，使得它成为当下新药研发的前沿靶点之一。根据公开资料，目前包括诺华（Novartis）、加科思药业、诺诚健华、奕拓医药等在内的许多医药公司都在进行SHP2抑制剂的开发，且随着其展现出的治疗前景及联合治疗潜力，更多医药企业也切入其中，以探索更多的可能性。

从“不可成药”到“明星”靶点

提到SHP2，不得不先提蛋白激酶和蛋白磷酸酶，这两大类蛋白在细胞中维系着对细胞生命活动非常重要的蛋白磷酸化调控的平衡。其中，蛋白激酶很早就被作为药物靶点进行研究，但蛋白磷酸酶抑制剂却由于两大方面的问题无法进入临床应用：第一是特异性问题，这些抑制剂多作用于磷酸酶的催化域，同家族蛋白磷酸酶催化域高度保守，抑制剂难以区分不同亚型的磷酸酶，从而带来潜在的副作用；第二是蛋白磷酸酶的催化域倾向于结合带负电的分子，而带负电荷的小分子抑制剂存在细胞透膜性差、口服生物利用度低等问题。

直到近几年来，一系列作用于蛋白磷酸酶催化域以外潜在位点的小分子变构抑制剂逐渐被发现，使蛋白磷酸酶作为药物靶点重获希望，其中就包括了SHP2变构抑制剂。

SHP2是由Ptpn11基因编码的非受体蛋白酪氨酸磷酸酶，其结构包含N端的2个Src同源2结构域和C端的1个具有催化功能的PTP结构域。Ptpn11基因的突变导致SHP2蛋白的持续激活在多种人类发育性疾病和癌症中都被发现，如白血病、努南综合征等。SHP2也是诸多蛋白激酶通路上的重要调控蛋白。还有研究表明，SHP2可以通过结合PD-1、BTLA等抑制性的免疫检查点来调节T细胞的活化。

▲SHP2介导的信号通路以及SHP099作用机制（图片来源：参考资料[2]）

与其他蛋白磷酸酶一样，早期针对SHP2的PTP结构域的抑制剂也存在选择性差、活性低、成药性差的缺点。2016年，诺华报道了化合物SHP099，该化合物能结合到2个SH2结构域和PTP结构域三者之间（称为“隧道”位点）而抑制SHP2活性。这一独特的作用方式使SHP099成为首个高选择性的SHP2抑制剂。诺华的这项研究于2016年6月发表在顶级学术期刊Nature上。

SHP099的发现无疑为SHP2这一靶点的研究开启了希望之门。在之后的研究中，诺华进而对SHP099进行了改造，并开发了一系列活性更高、药物代谢性质更好的化合物，其中就包括了目前处于临床试验阶段的TNO155。诺华指出，TNO155是首款进入临床阶段的SHP2抑制剂。在早期试验中，它与Mirati Therapeutics公司的KRAS抑制剂MRTX849联用，在治疗携带KRAS G12C 突变的癌症患者上彰显了潜力。目前，该在研药物处于2期临床阶段。

与此同时，更多研究机构和医药企业的科学家们也陆续发现了SHP2结构上更多变构位点，并陆续开发了更多的靶向化合物。例如，加科思药业、Revolution Medicines、Relay Therapeutics、奕拓医药等多家公司开发的SHP2抑制剂也已处于临床试验阶段。

其中，加科思药业拥有两款在研SHP2靶向小分子抑制剂，分别为JAB-3068和JAB-3312。它们可以同时与SHP2的三个结构域相互作用，将其锁定在封闭的非活性构象中，具备对SHP2的高效选择性。在美国，它们均已获得FDA授予用于食道癌（包括食管鳞状细胞癌）治疗的孤儿药资格。2020年6月，加科思药业和艾伯维（AbbVie）宣布达成全球战略合作，根据协议约定，艾伯维将获得前者SHP2项目的独家许可权。

由创新药公司Revolution Medicines研发的SHP2抑制剂——RMC-4630也备受关注。2018年，赛诺菲通过研发合作扩充管线，从Revolution Medicines获得了RMC-4630，双方正在合作研发这一在研新药。

另一家癌症精准疗法研发公司Relay Therapeutics开发的SHP2变构抑制剂RLY-1971也收获了大药企的青睐。作为一种SHP2强效小分子抑制剂，RLY-1971在临床前研究中表现出显著抗肿瘤活性，有潜力克服或延迟耐药性的发生。2020年12月，该公司与罗氏（Roche）旗下基因泰克（Genentech）达成合作，以开发和商业化RLY-1971。基于合作，基因泰克将承担RLY-1971的开发，并有可能扩展到多种组合研究中，包括与其在研KRAS G12C抑制剂GDC-6036联合使用。根据协议条款，Relay Therapeutics将获得7500万美元的预付款，并有资格获得额外2500万美元的近期付款，以及有望高达6.95亿美元的里程碑付款以及全球净销售额分成。

在中国，除了前面提到的加科思药业，还有奕拓医药、诺诚健华、圣和药业、豪森药业、盛诺基医药等多家公司在进行SHP2靶向药物的开发。

今年5月，奕拓医药宣布，其创新小分子抗肿瘤药SHP2变构抑制剂ET0038获得FDA新药临床试验许可。7月，ET0038在中国获得两项临床试验默示许可，拟开发用于治疗MAPK信号通路异常的晚期实体瘤。目前，这款在研药物在中国和美国均已迈入临床开发。临床前研究表明，ET0038通过特异性地高效抑制SHP2活性，在多种携带RTK/RAS通路致癌突变的体内外肿瘤模型中显示出高效的抗肿瘤活性。

开头提到的由诺诚健华研发的ICP-189是一款新型SHP2变构抑制剂，对其他磷酸酶具有很好的选择性。该在研药物已递交临床申请并获得受理，拟开发治疗多种实体瘤，可用作单药疗法及/或和其他抗肿瘤药的联合疗法，旨在为肺癌、头颈癌及消化道肿瘤等实体瘤提供新的临床治疗方法。

探索SHP2联合治疗的潜力

值得一提的是，SHP2靶向药物与其它药物的联合治疗潜力备受期待。

早在2018年6月，Nature Medicine在同期杂志中连发3篇研究，揭示了SHP2抑制剂在KARS突变肿瘤中的作用。研究揭示了KARS突变耐药与SHP2的关系，并表明开发SHP2抑制剂或可解决KARS突变耐药的问题。

此前，加科思药业董事长兼首席执行官王印祥博士在接受药明康德内容团队采访时谈到，学术界较公认的解决KRAS G12C抑制剂耐药的方案是与SHP2抑制剂联合用药。目前，诺华、安进（Amgen）、罗氏、赛诺菲以及加科思药业等均在探索SHP2抑制剂与KRAS G12C抑制剂的联合用药效果。

就在本月，赛诺菲与Mirati Therapeutics公司达成合作协议，两家公司将开展一项1/2期剂量递增和扩展试验，在既往接受过治疗且携带KRAS G12C基因突变的非小细胞肺癌（NSCLC）患者中，评估Mirati公司在研KRAS G12C抑制剂与SHP2抑制剂RMC-4630联用的疗效。在更早的2019年7月，诺华也已与Mirati公司达成合作协议，探索将后者的KRAS G12C抑制剂MRTX849与TNO155联用治疗携带KRAS G12C突变的晚期实体瘤中的效果。

2019年11月，安进与Revolution Medicines达成了一项合作协议，双方将在1b期临床研究中评估KRAS G12C抑制剂AMG 510与SHP2抑制剂RMC-4630构成的组合疗法，在治疗携带KRAS G12C基因突变的晚期实体瘤患者中的疗效与安全性。

此外，加科思药业研发的SHP2抑制剂JAB-3312与自身研发管线中的KARS G12C抑制剂联合疗法针对KRAS G12C突变阳性的NSCLC、结直肠癌适应症研究也在全球1期试验中。

除了与KRAS抑制剂联用，SHP2也参与更多联合治疗方案。在2018年发表在Nature Reviews Drug Discovery的一篇综述总结道：几乎所有受体酪氨酸激酶（RTK）以激活SHP2为主要途径，甚至是唯一途径来激活RAS，因此SHP2抑制剂有可能将RTK基因突变一网打尽。这意味着，SHP2抑制剂还可以与激酶抑制剂等联用。

根据诺华于2020年11月披露的TNO155临床研究进展，除了与KRAS抑制剂联用，诺华还在探索TNO155与CDK4/6抑制剂、PD-1抑制剂、EGFR抑制剂等联用的效果，进展最快的已处于2期临床阶段。2019年12月，诺华TNO155的临床试验申请在中国获批，拟开发适应症为：与LEE011（CDK4/6抑制剂）联合或者与PDR001（PD-1抑制剂）联合用于特定晚期恶性肿瘤的治疗。目前，这项临床试验正在进行中。

▲诺华公布的TNO155联合疗法（图片来源：参考资料[6]）

加科思药业也指出，SHP2抑制剂很有可能成为治疗RTK改变或者RAS信号通路突变型癌症、PD-1/PD-L1无应答及难治性患者的联合疗法中的骨干药物。据悉，针对JAB-3068和JAB-3312，目前加科思药业有9项临床试验在进行中，包括SHP2单药疗法以及与PD-1、MEK、KARS等抑制剂联合用药。王印祥博士早前表示，在SHP2靶点研发方面，无论单药还是联合用药，未来一段时间加科思药业会迎来临床结果。

再以Revolution Medicines公司的RMC-4630为例，Clinicaltrials.gov显示，该在研药物有5项临床试验正在进行，除了1项单药疗法，其余4项均为联合疗法。更多关于SHP2联合疗法的研究这里不再一一赘述。

尽管业界在不断探索肿瘤免疫新靶点，并持续挖掘SHP2靶点药物的治疗潜力。但不能忽视的是，相比于KRAS，SHP2被定义为肿瘤致病基因的历史尚短，研究积累仍然有限。而且，SHP2的作用机制更为复杂，寻找生物标记物也会更加具有挑战。业内人士早前预期表示，针对SHP2靶点的药物开发还需要一段相对复杂的探索过程。

参考文献：

[1] 曹恒义，朱继东.（2020）.蛋白酪氨酸变构抑制剂的研究进展.《药学进展》.DOI：1001-5094（2020）08-0588-13

[2] H Ran，R Tsutsumi，T Araki，B Neel ,（2016）.Sticking It to Cancer with Molecular Glue for SHP2.Cancer Cell.DOI：10.1016/j.ccell.2016.07.010

[3] Ying-Nan P. Chen1, Matthew J. LaMarche et al.（2016）Allosteric inhibition of SHP2 phosphatase inhibits cancers driven by receptor tyrosine kinases.Nature.DOI: https://doi.org/10.1038/nature18621

[4]加科思招股书.Retrieved Dec 20 2020.from http://www.cninfo.com.cn/new/disclosure/detail?plate=hke&orgId=9900047696&stockCode=01167&announcementId=1208944008&announcementTime=2020-12-21%2008:40

[5]S Mainardi et al.(2018).Sara Mainardi, et al. SHP2 is required for growth of KRAS-mutant non-small-cell lung cancer in vivo. Nature medicine.DOI:10.1038/s41591-018-0023-9

[6]Meet Novartis Management 2020, Retrieved November 24, 2020, from https://www.novartis.com/sites/www.novartis.com/files/meet-novartis-management-2020-presentation.pdf

[7]Mullard. (2018). Phosphatases start shedding their stigma of undruggability. Nature Reviews Drug Discovery. DOI:https://doi.org/10.1038/nrd.2018.201

[8] Clinicaltrials.gov网站和CDE药物临床试验登记与信息公示平台

[9]各公司官网及新闻稿