结核战争从未熄火：耐多药肺结核病药物概览

PART 01.肺结核病

肺结核病（俗称“痨病”、“肺痨”）是一种古老的疾病，它是由结核分枝杆菌（M.tuberculosis）侵入肺部引起的感染。结核分枝杆菌主要侵袭肺部（占80%），其他部位如，颈淋巴、脑膜、腹膜、肠、皮肤、骨骼也可发生继发感染。该病主要经呼吸道传播，传染源是排菌的肺结核患者。肺结核病全球广泛分布，曾经是严重影响人类生命健康的一种传染病。虽然经过几个世纪的努力该病逐渐得到控制，但近年来由于多种因素的影响，肺结核病变得日趋严重。

结核分枝杆菌（M.tuberculosis），俗称结核杆菌（Tubercle Bacillus）是引起结核病的病原体。1882年由德国细菌学家郭霍（Robert Koch）发现并证明为人类结核病的病原菌。该菌可侵犯全身各器官，但以引起肺结核最多见。结核分枝杆菌是专性需氧的一类细菌，抗酸染色阳性。无鞭毛，有菌毛，有微荚膜但不形成芽孢，其细菌壁既没有革兰阳性菌的磷壁酸，也没有革兰阴性菌的脂多糖。

耐多药结核病（MDR-TB）是指结核分枝杆菌至少同时对异烟肼、利福平耐药的结核病。耐药菌株的形成是造成耐多药结核病和化学药物治疗失败的主要原因，耐药越多，失败越多，病死率越高。分子生物学研究已经发现耐药性的产生与菌株染色体上某些基因发生突变有关。由于治疗不充分而刺激结核分枝杆菌发生耐药性（即获得性耐多药），随后耐多药结核分枝杆菌在人群中传播，发生耐多药结核分枝杆菌感染，形成原发性耐多药结核病。此外，某些患者人群，如AIDS患者、年老体弱、免疫功能低下者、继发免疫缺陷患者（白血病、再生障碍性贫血、结缔组织病、粒细胞减少、溶血性贫血等），长期使用激素或其他免疫抑制剂的患者，以上因素促进了结核病的进展恶化，易播散，不易局限化，常累及多器官、多部位，治疗反应差，易发耐多药结核病[1]。

PART02.流行病学[2]

肺结核病是青年人容易发生的一种慢性和缓发的传染病。一年四季都可以发病，15岁到35岁的青少年是结核病的高发年龄。潜伏期4～8周。2020年10月14日，世界卫生组织（WHO）发布了《2020年全球结核病报告》。

据WHO估算，全球结核潜伏感染人群接近20亿。2019年，全球新发结核病患者约996万，近几年基本维持在同一水平。全球结核病发病率为130/10万，各国结核病负担差异较大，发病率分布在低于5/10万到部分国家高于500/10万之间。成年男性患者占全部新发患者的56.0%，小于15岁的儿童患者和结核菌/艾滋病病毒感染者分别占新发患者的12.0%和8.2%。30个结核病高负担国家的新发患者数占全球患者数的86%，中国的估算结核病新发患者数为83.3万（2018年86.6万），估算结核病发病率为58/10万（2018年61/10万），在30个结核病高负担国家中估算结核病发病率排第28位。2019年全球估算HIV阴性结核病死亡数约为121万，死亡率为16/10万。在全球30个结核病高负担国家中, 结核病死亡数最高的为印度（43.6万），最低的为莱索托（0.1万），结核病死亡率最高的为中非共和国（98/10万）。中国的结核病死亡数估算为3.1万，结核病死亡率为2.2/10万，结核病死亡率首次降至30个高负担国家的末位。

2019年全球新发的结核病患者中，约有3.3%的新患者和18%的复治患者对利福平耐药。全球估算利福平耐药结核病患者数约46.5万，其中耐多药结核病约占78%。在全球30个耐多药结核病高负担国家中，根据估算结核病发病数计算的利福平耐药结核病患者数最多的为印度（12.4万，占全球27%）、中国（6.5万，占全球14%）和俄罗斯（3.9万，占全球8%）。结核病仍是全球前10位死因之一，同时自2007年以来一直位居单一传染性疾病死因之首。

PART03.耐多药肺结核病（MDR-TB）全球批准药物

根据药渡数据调研，以适应症 “抗肺结核/结核分歧杆菌感染”进行检索，可以发现共有31个药物获批上市，另外还有8个复方药物获批。其中，用于耐多药结核病治疗的药物仅有Pretomanid、德拉马尼、富马酸贝达喹啉、利福布汀，具体详情如下表：

因为部分数据历史久远，无法核查。更多详情，请参考药渡数据。

耐多药肺结核病上市药物靶点格局（药渡数据）

01 Pretomanid（PA-824）

2019年08月14日，美国FDA批准由非盈利组织-全球结核病药物开发联盟（TB Alliance）开发的Pretomanid上市，与贝达喹啉（Bedaquiline）和利奈唑胺（Linezolid）联用，用于耐药肺结核（TB）患者的治疗。Pretomanid通过抑制分枝菌酸生物合成杀死复制的结核分枝杆菌，从而阻止细胞壁的产生。2020年07月31日，该药获得欧洲药品管理局EMA批准用于耐多药肺结核的治疗（商品名Dovprela）。

2018年10月31日，由上海复星星泰医药科技有限公司和上海复星医药产业发展有限公司在中国大陆开展临床I期试验（CTR20181897），用于治疗结核分枝杆菌感染。2020年01月16，非盈利药物研发组织TB Alliance宣布授予上海复星医药（集团）股份有限公司全资子公司沈阳红旗制药有限公司在中国境内销售结核病药物Pretomanid的许可[3]。

III期临床研究Nix-TB（NCT02333799）试验纳入了109例XDR-TB、药物不耐受或治疗失败的MDR-TB患者。数据显示，接受BPaL方案（Pretomanid+贝达喹啉+利奈唑胺）治疗6个月后89.9%患者获得良好结局，且不论结核病类型、HIV感染状态和利奈唑胺用药方案如何，结果均一致[4]。

02 德拉马尼（Delamanid）

德拉马尼是由Otsuka Holdings Co Ltd研发的是一种分枝菌酸合成酶抑制剂。2014年04月27日，该药获得欧洲药品管理局EMA批准用于耐多药肺结核的治疗（商品名Deltyba）。2014年07月04日，该药获得日本医药品与医疗器械局PMDA批准用于肺结核病的治疗。2018年03月12日，德拉马尼片获得中国国家药品监督管理局NMPA批准在因耐药或耐受性原因而无法组成有效治疗方案的指征下，本品可作为联合治疗方案的一部分，用于成人耐多药肺结核（MDR-TB）患者的治疗（商品名德尔巴）。

2008年4月，大冢在日本、中国、韩国、菲律宾、埃及、爱沙尼亚和拉脱维亚的耐多药结核病患者（n=481）中启动了一项II期临床试验（NCT00685360）。在总共481名登记受试者中，使用德拉马尼100 mg bid联合最佳背景治疗的受试者两个月后痰培养转化率（SCC）增加53%。数据显示，100和200 mg bid组分别有45.4%和41.9%的受试者达到SCC，而安慰剂组有29.6%的受试者达到SCC。在第5周结束时，100和200 mg bid组分别有24%和23%的受试者达到SCC，而安慰剂组为13%。

03富马酸贝达喹啉（Bedaquiline Fumarate）

富马酸贝达喹啉是由强生公司研发的一种ATP合成酶抑制剂。2012年12月28日，该药获得美国食品药品管理局FDA批准（商品名Sirturo）用于结核分枝杆菌感染的治疗。2014年03月05日，该药获得欧洲药品管理局EMA批准（商品名Sirturo）用于耐多药肺结核的治疗。2016年11月23日，该药获得中国国家药品监督管理局NMPA批准（商品名斯耐瑞）用于耐多药肺结核的治疗。

在新诊断痰涂片阳性肺结核耐药患者中进行的一项安慰剂对照、双盲、随机试验中，所有患者联合使用5种其他抗分枝杆菌药物（例如，乙硫异烟肼、卡那霉素、吡嗪酰胺、氧氟沙星和环丝氨酸/特立齐酮或其他备选）治疗MDR-TB共18～24个月或首次确认阴性培养后至少12个月。在这项试验中，与安慰剂组相比，贝达喹啉治疗组在第24周痰培养转阴时间减少且痰培养转阴率增加。贝达喹啉治疗组的痰培养转阴中位时间为83天，安慰剂组为125天。

04利福布汀（Rifabutin）

利福布汀是由辉瑞制药有限公司研发的是一种RNA聚合酶抑制剂。利福布汀是一种半合成利福霉素类药物，与利福平有相似的结构和活性，除具有抗革兰氏阴性和阳性菌的作用外，还有抗结核杆菌和鸟分校杆菌（M.avium）的活性。1992年12月23日被美国FDA首次批准用于治疗胞内分枝杆菌感染，商品名“Mycobutin”。2014年02月24日，FDA批准其用于治疗耐多药肺结核，商品名“Rifabutin”。2007年12月28日，中国国家药品监督管理局NMPA批准四川明欣药业有限责任公司的利福布汀胶囊用于AIDS病人鸟分枝杆菌感染综合征、肺炎、慢性抗药性肺结核的治疗。

利福布汀胶囊不能用于活动性肺结核患者鸟-胞内分枝杆菌复合体感染的预防。活动性肺结核病人单独服用利福布汀有可能导致肺结核发展成为对利福布汀和利福平都具有耐药性。

05 其他临床II期在研药物

WX-081

WX-081是由辰欣药业股份有限公司研发的是一种ATP合酶复合体抑制剂。该药为中国化药一类。目前该药物最高研发阶段为临床II期，用于治疗肺结核和耐多药肺结核。2017年04月11日，由辰欣药业股份有限公司向中国国家药品监督管理局NMPA提交IND申请，用于治疗结核分枝杆菌感染。

WX-081国内临床进展 (数据来源：药渡数据)

吡法齐明（Pyrifazimine）

吡法齐明是由北京协和药厂和中国医学科学院药物研究所研发的是一种小分子药物，该药为中国化药一类。目前该药物最高研发阶段为临床II期，用于治疗肺结核。

吡法齐明国内临床进展 (数据来源：药渡数据)

Efesovir

Efesovir是由The Scientific Center For Anti-Infectious Drugs研发的是一种治疗结核分枝杆菌感染药物。2015年09月01日，该药获得哈萨克斯坦批准其上市用于治疗结核分枝杆菌感染。2013年12月01日，由Scientific Center For Anti-Infectious Drugs, Kazakhstan在哈萨克斯坦和吉尔吉斯斯坦开展临床III期试验（NCT02607449），用于治疗耐多药肺结核。

Tuberculosis vaccine (Archivel Farma)

Tuberculosis vaccine (Archivel Farma)是由西班牙公司Archivel Farma研发的一种预防性病毒性疫苗。目前该药物最高研发阶段为临床II期，用于预防肺结核、新型冠状病毒肺炎和耐多药肺结核。2021年09月01日，由Archivel Farma Sl在印度开展临床II期试验（NCT04919239），用于治疗肺结核。2020年03月18日，由Archivel Farma Sl在乌克兰开展临床II期试验（NCT02711735），用于治疗耐多药肺结核。

PART04.小结

耐多药肺结核病（MDR-TB）的病因是多方面的，由于过去结核病的治疗与管理以及患者自身情况的不同造成不同国家或地区的MDR-TB患病率和发病率有较大的不同。MDR-TB 高患病率和发病率的国家面临着非常严峻的形势，DOTS策略是预防耐多药结核病发生的最有效措施。即，①政府对结核病规划的承诺；②利用痰涂片显微镜检查发现传染性肺结核患者；③在正确的管理下提供短程化疗；④建立正规的抗结核药物供应系统；⑤建立和维持结核病监测评价监督系统。DOTS策略的实施能够大量、直接地发现传染源，帮助患者严格遵从医嘱，按规定疗程用药，及时处理药物的不良反应，降低治疗费用，提高疾病的转归率，有效地减少MDR-TB的产生。

在已上市的四款耐多药肺结核病（MDR-TB）药物中，目前仅有富马酸贝达喹啉有国内ANDA申请（北京福元医药股份有限公司，CYHS2000373，2020-06-02承办），目前还处于审评审批阶段。我国基础人群较大，肺结核病与耐多药肺结核病患者人数还处于高负担阶段，更多更新的治疗肺结核病与耐多药肺结核药物的开发不但能够满足临床治疗的需要，还能能够促使企业不断创新，取得更大的利润。

参考文献：

[1] 石云芳，张燕霞，李海荣。耐多药结核病病因探讨[J]。中华实验和临床感染病杂志，2010，4（3）：348-349.

[2]中国疾控中心结控中心。

[3] TB Alliance Announces Partnership with Hongqi Pharma to Commercialize New Therapy for Highly Drug-Resistant Forms of TB in China.https://www.tballiance.org/news/tb-alliance-announces-partnership-hongqi-pharma-commercialize-new-therapy-highly-drug-resistant.

[4]刘盛盛，唐神结。抗结核新药普托马尼的研究进展[J]。中华医学杂志，2020,100（26）：2071-2074.