渤健ASO新药遇挫 能否再上演阿尔茨海默病药物“奇迹”

眼前的失败是失败吗？每个人有不一样的答案。

在部分跨国公司眼中，承认失败或许是很好的止损办法；而在渤健（Biogen）眼中，即使失败摆在眼前，但故事仍未到终点。

近日，渤健以积极乐观的态度宣布了一项失败了的临床试验结果：针对SOD1靶点治疗ALS（肌萎缩侧索硬化症）的在研药物Tofersen的III期试验VALOR研究未达到主要终点，即在28周内Tofersen对于患者的病情改善及延缓效果与安慰剂相比未体现出显著差异。

“VALOR研究的结果令人鼓舞。Tofersen对于SOD1蛋白和神经丝轻链的减少有明显作用。神经丝轻链被视为神经元变性的潜在生物标志物。此外，Tofersen在对SOD1-ALS患者日常生活能力（如运动功能、呼吸功能和生活质量）的多项次要和探索性测量中展现出有利趋势。”VALOR的首席研究员兼华盛顿大学医学院ALS中心主任Timothy Miller表示。

自从有了阿尔茨海默病药物Aducanumab“转败为胜”的经历后，渤健对于失败采取了“让子弹飞一会儿”的态度，并不着急给该药物的研发画上句号。

“在与研究人员、生物伦理学家讨论并听取了患者倡导团体的意见后，我们将扩大我们的准入计划，让所有符合条件的SOD1-ALS 患者都加入到研究中。”渤健研发主管Alfred Sandrock说道。

渤健也正在“积极与监管机构接触，以确定下一步的行动。”这也被外媒解读为渤健可能依旧凭借能为部分患者带来益处的方式来说服FDA让该药物上市，即使它的III期试验失败了。执着的渤健，从来不信命运。

01 渤健组的CP：ALS+ASO

渤健对于神经系统领域疾病的挑战可以说是越战越勇、从不言败。虽然阿尔茨海默病药物Aducanumab的获批备受争议，但这丝毫不影响渤健在神经系统领域疾病的投入。这次遭遇挫折的ALS（肌萎缩侧索硬化症）也是渤健重点布局的疾病领域。

著名物理学家和宇宙学家霍金患病却坚强生活的故事和风靡全球的“冰桶挑战赛”让大众对ALS有了一定的认识。

ALS是一种进行性神经退行性疾病，运动神经元的损伤和死亡会导致肌肉失去控制和瘫痪。该病的确切原因尚不清楚，但某些遗传性 ALS是由超氧化物歧化酶 1 ( SOD1 ) 基因突变引起的。SOD1的突变会导致酶在制造过程中发生错误折叠，这可能会导致错误折叠蛋白质的毒性积累。全球大约有16.8万人患有此疾病，其中约10%的病例与基因突变有关。

为了攻克ALS，渤健先后启动了多条管线，其中包括BIIB067（Tofersen）、BIIB078（IONIS-C9RX）、BIIB100（XPO1 inhibitor）、BIIB105（ATXN2 ASO）等。

2018年，渤健向Ionis支付3500万美元获得了Tofersen的许可，接管了该药物的开发工作。Tofersen 是一种ASO疗法，通过创建的片段，与SOD1 mRNA特异性结合，从而阻止 SOD1 蛋白的产生，旨在减缓ALS的疾病进展。

可以看出的是，渤健对于ASO（反义寡核苷酸）疗法的执着，这4条管线几乎都与ASO药物有关。

BIIB078（IONIS-C9RX）是渤健引进自Ionis的另一款ASO疗法，靶向的是C9orF72基因。C9orF72基因突变是ALS 最常见的遗传原因之一。C9orF72 基因的突变约占家族性 ALS 病例的 34% 和所有 ALS 病例的 12%。

而BIIB078 可以靶向来自 C9orf72 基因的mRNA 并将其降解，阻止其编码的异常蛋白质产生。此外，BIIB078 在很大程度上保留了来自C9orf72基因的正常蛋白。

BIIB105（ATXN ASO）也是一种反义寡核苷酸 (ASO)药物，可以与ATXN2的mRNA 结合并介导其降解，有望降低 ATXN2 蛋白水平并可能减缓ALS人群的疾病进展。

可以看出的是，渤健十分看好ASO疗法在ALS治疗上的未来。

02 ASO疗法的前世今生

40多年前，科学家首次提出了反义寡核苷酸（ASO）的概念，它是经过化学修饰的RNA短链。ASO的碱基序列与特定的靶标RNA序列互补，进入细胞后按照碱基互补配对原则与靶标序列结合形成双链结构，从而阻碍靶标RNA的翻译过程，最终阻止致病蛋白的产生。反义寡核苷酸可用于基因沉默，大多数ASO药物是靶标基因的抑制剂。

ASO在工业中的应用大体始于20世纪80年代末，与DNA治疗同时兴起，但当时业内的主流观点认为RNA并不具备成药性，所以RNA疗法的研发在当时属于相对小众的流派，很多公司放弃了继续研发，其中不乏一些明星药企。譬如现在已是跨国药企的吉利德，在1987年创立之后曾一度将重点研究方向定位在ASO药物的研发上，但在90年代中期果断将ASO药物的知识产权全部卖给了ISIS Pharmaceuticals，转而投身小分子抗病毒药物的研发。

ISIS公司为现今明星ASO公司Ionis的前身，1989年，40岁的Stanley Crooke放弃了史克必成公司（SmithKline，后成为GSK的部分）首席科学家的位置，创办了ISIS公司。ISIS公司专注于ASO药物的开发，这家公司联合诺华在1998年将全球第一款ASO药物Fomivirsen推向了市场，也开创了RNA疗法的先河。

这本该是Ionis最为辉煌的时刻，殊不知“危险”早已潜伏。

1999年，基因治疗因为临床试验出现致死案例整个行业陷入低谷，RNA治疗同样也不乐观。当年，ISIS期待已久的克罗恩氏病药物在300例患者的关键试验中未能显著区别于安慰剂，几天之内，该公司股价从16美元跌至5美元。在千钧一发之际，ISIS不得不裁员40％，以维持公司的运营，当时账上现金只够维持一年，一度徘徊在破产边缘。彼时，行业中的少数研发者也大多在20世纪初停止了运营。

商业化上，第一款ASO药物的上市适应证用于治疗艾滋病的并发眼部巨细胞病毒感染，但因为抗逆转录病毒疗法的进步，导致患者大幅减少，最终Fomivirsen在2009年退市。但Crooke从未放弃，屡败屡战，带领ISIS从低谷中爬起，如今已成为手握3个上市产品，7个临床III期项目，20多个临床II期项目，营收突破11亿美元，市值近50亿美元的行业龙头，并在2015年底改名为Ionis。

尽管Fomivirsen退市了，但由于行业早期大多采用对 ASO直接化学修饰（降低递送效率以换取更简单的成药性）的方式进行药物改造，因而更容易使得早期进入行业的企业形成专利，目前全球大多公司核酸化学修饰专利都来自Ionis授权。

在不懈的研发中，Ionis在2017年前后迎来了产品上市高峰期。

2016年底，由Ionis和渤健联合开发的ASO药物Nusinersen（诺西那生纳）获得FDA批准用于治疗儿童脊髓性肌肉萎縮症（SMA），成为全球首款SMA治疗药物，该款新药三年后进入中国市场。诺西那生纳在全球的销售也挑动着行业对ASO在神经疾病领域研发的神经，数据显示截至2019年底，其累计销售额达到47亿美元，成为了一款重磅炸弹。

2018年7月，Ionis及其全资子公司Akcea的ASO疗法Inotersen获EMA批准用于用于治疗遗传性转甲状腺素蛋白淀粉样变性。2019年，Akcea的另一款ASO疗法Volanesorsen获EMA批准作为家族性乳糜微粒血症综合征（FCS）成年患者控制饮食之外的辅助疗法……

截至目前，全球中已经有大概10款ASO药物上市，适应证主要覆盖了CMV视网膜炎、成人hATTR、纯合子型家族性高胆固醇血症（HOFH）罕见病、杜氏肌营养不良症（DMD）、治疗脊髓型肌萎缩症（SMA）、家族性乳糜微粒血症综合征（FCS）等等。正在临床试验中的ASO产品覆盖适应证包括使用于治疗神经退行性疾病、类风湿性关节炎、银屑病、肾移植排斥反应、炎症性肠病（克罗恩氏病）、肿瘤、罕见遗传疾病等等。

近年来，随着新型递送系统的出现以及单纯化学修饰的ASO递送效率仍难以让人满意，Ionis等先驱企业正在革新，如Ionis将化学修饰的ASO与GalNAc递送系统进行结合。与此同时，一批以递送技术为切入点的生物医药企业正在进入ASO领域。就市场格局来看，ASO药物研发企业除Ionis、诺华外，还有Sarepla Therapeutics、赛诺菲、渤健等企业。

现在ASO药物处于快速发展阶段。但我国尚未有本土药物上市，未来市场发展空间广阔。

成立于2007年的苏州瑞博是一家致力于开发小核酸创新技术和小核酸药物的公司。该公司建立了包括小核酸序列设计及高通量筛选、递送技术、稳定化修饰技术等研发平台。

其在研产品中，SR062和SR063均为ASO药物。

SR062是一种针对2型糖尿病的ASO药物，有望成为第一个作用于胰高血糖素受体（GCGR）的药物，目前无同类靶点的品种上市。目前该产品全球已经完成1个临床I期研究和3个II期研究，现有2个临床II期研究在中国展开。

SR063一种针对前列腺癌的ASO药物，对雄激素依赖性和雄激素非依赖性的AR通路相关的转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）均有抑制作用，目前已经完成1个临床I期研究，即将在中国开展IIa期临床研究。

目前国内专注于ASO药物的创业型公司还不是很多，仍是一片蓝海。