Biogen宣告失败 京东副总裁自救 渐冻症何时才能走出“冰桶”？

43岁的京东副总裁蔡磊抗击渐冻症的故事日前引热议，据钱江晚报报道，2019年初，京东集团副总裁蔡磊发现自己左臂持续不明原因肉跳，时间长达几个月之久，经过大半年辗转了几家大医院之后，最终确诊为渐冻症。

蔡磊，这位43岁的企业高管在确诊渐冻症后改变了自己的人生走向：研制ALS新药。除了目前建立的全球民间体量最大的单体数据库，他还建立了一个规模数亿元的基金，携手推动六七条药物管线的研发，建立起一个规模颇大的动物实验基地。对于他而言，这既是自救，也是救人。

PART 01.走进渐冻症

“渐冻症就像一支点燃的蜡烛:它会融化你的神经，让你的身体变成一堆蜡。你站不住。你坐不直。到最后，如果你还活着，你的灵魂，完全清醒，被囚禁在一个软壳里。就像科幻电影里的情节一样，这个人冻结在自己的身体里。”这是美国作家米奇·阿尔博姆(Mitch Albom)对布兰迪斯大学社会学教授莫里·施瓦茨(Morrie Schwartz)说的一段鼓舞人心的话，莫里·施瓦茨被诊断出患有肌萎缩性侧索硬化症(ALS)并死于这种疾病。在他的回忆录中，感人地讲述了莫里与肌萎缩性脊髓侧索硬化症(ALS)斗争的故事。

渐冻症也叫肌萎缩性侧索硬化症(ALS)，是一种神经退行性疾病，其特征是运动神经元的渐进性死亡，并在数年内致死性瘫痪。1941年著名棒球传奇人物卢·格里克（ Lou Gehrig）死于ALS，让这种疾病在美国家喻户晓。而著名物理学家霍金曾在21岁患上这个疾病，全身瘫痪，不能言语，手部只有三根手指可以活动，最终于2018年3月14日去世。

ALS的描述最早可以追溯到1824年的查尔斯·贝尔，而ALS体育bd 和病理生理学之间的联系是由Jean - Martin Charcot在1869年首次提到的。从那时起，在遗传性ALS(称为家族性ALS)中发现了几个致病基因约占总患病人数的10%，剩下的90%的病例具有随机性。

ALS可导致球部、四肢、躯干、胸部、腹部肌肉逐渐无力并萎缩，从而影响运动、交流、吞咽和呼吸功能，最终致死。家族性患者平均发病年龄为58～63岁；其余90％的散发性患者，平均发病年龄为43～52岁。

迄今为止，ALS的发病机制尚不清楚，可能是兴奋性氨基酸毒性、氧化应激损伤、线粒体异常、基因突变、蛋白质失稳和神经营养因子缺乏等。

人们也做了很多努力来寻找一种治疗策略，但都没有成功。此前有研究称环境因素、头部创伤、足球运动员具有比较高的患病风险，但都无法证实，迄今为止，唯一确定的渐冻症危险因素是年龄较大、男性和有渐冻症家族史。

PART 02.FDA获批的两款药物均只能延缓ALS进程

利鲁唑于1995年获得食品和药物管理局(FDA)的批准，是第一个用于治疗ALS的药物，在1998年，EI Escorial标准被制定为临床研究中ALS患者的分类标准，随后，1999年，修订后的ALS功能评定量表(AFRS‐R)被公布，并成为开展ALS临床试验的金标准。几十年后，三菱田部制药开发的另一种名为依达拉奉(edaravone)的药物获在2017年5月5日获得FDA批准上市，它被证明在早期疾病阶段可有效阻止ALS进展。笔者简单介绍一下这两种药物。

利鲁唑：这是一种谷氨酸抑制剂，它通过抑制相关通路达到降低神经元兴奋作用。利鲁唑作为临床治疗ALS最主要的药物是通过两个随机对照试验确定的——

第一个试验是1994年随机选取155例来自法国和比利时的ALS患者，通过利鲁唑治疗或者安慰剂治疗，随访14个月后发现利鲁唑治疗患者生存时间延长接近3个月。

第二个试验随机选取来自北美和欧洲的959例ALS患者，每组分别接受不同剂量的利鲁唑或安慰剂治疗，试验结果显示接受利鲁唑治疗的患者生存率明显提高，同时发现100 mg为最佳剂量，可有效延缓早期体育bd 的发生，但是对ALS晚期并没有显著效果。但是Fang对959例ALS患者的试验数据分析显示，利鲁唑以剂量依赖性的方式延长了ALS最后阶段(第4阶段)的生存期，没有明显延长2期或3期生存期，且无法确定第1阶段是否有影响。

依拉奉达：依拉奉达(edaravone)是一种过氧化氢和过氧化亚硝酸盐的自由基清除剂。最早在日本用于急性中风治疗，于2015年获得治疗ALS许可，2017获批上市。

这项批准是基于一项Ⅱ期开放标签临床试验和两项Ⅲ期安慰剂对照临床试验。在2011年至2014年筛选了137例患者进行临床试验，最终验证了依拉奉达的安全性及对于ALs Ⅲ期的有效性。研究者考虑氧化应激反应可能是依拉奉达发挥作用的机制，因此不一定适用于所有ALS患者。在此之前依拉奉达的效果验证都处于动物模型实验。Ito等给SODl小鼠腹腔注射依拉奉达后有效延缓神经元退行性改变。同时在wobbler小鼠和转基因大鼠中都得到了证明。

图1 利鲁唑和依拉奉达对比

(图1中，两种药物的价格是进医保前的定价，目前利鲁唑进了门诊特殊病种待遇，利达拉奉右莰醇进了国谈。利鲁唑一盒28粒，每天一粒，进口利鲁唑3550一盒，门特报销2000-4000；利达拉奉右莰醇注射液进医保后48.8每支，一个月用量150支。)

上图是两个被FDA批准用于治疗ALS的药物进行对比，目前依拉奉达应用于临床的给药形式主要是静脉注射，不能口服给药，且价格昂贵，因临床推广有一定局限性，依拉奉达目前用于治疗轻症的ALS。

从两个药的主要研究终点看，对于渐冻症都只能延缓病情，目前无论动物实验或是临床试验都没有一种完全治愈的方法。一方面可能由于ALS前期体育bd 不明显，患者大多数都是在出现明显临床体育bd 后才选择就医治疗，因此该病缺乏早期阶段的治疗；另外一方面，对于ALS的病因及临床分型不明确，目前缺乏有针对的特异性治疗，因此有些病例治疗效果并不明显，所有治疗仅仅只能不同程度缓解病情发展。

针对于上述提到的发病机制，目前也有不少药物处于临床研究阶段，例如2021年10月17日Biogen公司公布了Tofersen（anti-SOD1-mRNA,ASO）的3期临床试验的主要临床数据，这是一种RNA疗法，根据Biogen在17号公布的3期VALOR研究数据显示该品种未达到主要临床终点，虽然ALSFRS-R这个主要临床终点的数据没有显著优势，次要终点还是有效果，似乎越早治疗效果越好。

在利鲁唑获得批准后，有60多种药物被用于ALS治疗，包括谷氨酸抑制剂、抗炎制剂、抗氧化制剂、神经保护制剂、神经营养剂和集落刺激因子抑制剂等，但均未取得成功。这也说明渐冻症这种疾病存在非常大的未满足的临床需求。根据2019年的临床诊疗指南，除了利鲁唑和依达拉奉的药物治疗，临床上也常使用维生素治疗、营养管理、呼吸支持、综合治疗等。

ALS 患病率和发病率低，异质性大，病理机制不明，且发病隐匿，进展迅速，开发ALS治疗药物成为神经系统药物研发中一大难点。近年基因技术和干细胞技术的迅速发展推动了ALS病因病理的研究进展，为药物研发提供了更多新的潜在靶点。期待治愈ALS的药物能够早日发现，为患者带来福音。

参考文献：

1，Manoj Kumar Jaiswal,Riluzole and edaravone: A tale of two amyotrophic lateral sclerosis drugs;Med Res Rev. 2018;1-16.

2，Antonio Greco MD et al.Amyotrophic Lateral Sclerosis: Autoimmune Pathogenic Mechanisms, Clinical Features, and Therapeutic Perspectives; IMAJ 2019; 21: 438–443.

3，贺韵涵，王 强等；肌萎缩侧索硬化症治疗的研究进展；现代中西医结合杂志Modern Journal of Integrated Traditional chinese and western Medicine 2020 Feb，29(6)。

4，李栩琳，杨婉琪等；肌萎缩侧索硬化症治疗药物研发进展；中国药理学与毒理学杂志2018年3月第32卷第3期。

5，Claudisirann药药公众号：Biogen临床失败的ALS是个什么疾病？