实力靶点HER2：突破向前 变革在后

作者：树叶

癌症的历史，或许比人类更久远。在一些恐龙或史前动物的化石遗骸中就已经发现骨肉瘤或骨转移瘤的骨肿瘤痕迹。人类肿瘤的首个历史和科学记录可以追溯到公元前3000 年左右（西周）的古埃及时期，描述的便是一例乳腺癌病例。

十六世纪到十九世纪末，肿瘤的解剖学、生物学、流行病学等研究的重大发现，带来了医学、外科和介入领域的治疗革命，并推动了实验性肿瘤学和放射治疗进展。

如果纵观乳腺癌的治疗发展，可以发现肿瘤驱动因子的发现及其药物研究进程，彻底改变了治疗历史。特别是HER2的发现和药物开发进展，又将HER2阳性乳腺癌的治疗带入新的阶段。

本文主要介绍一下HER2靶点的发现和代表性药物的研发思路做一介绍。

40年探索，突破向前

1984年，Schechter等在大鼠细胞中发现了一种新的致癌基因，将他们称之为“neu”，与之对应的便是人类基因ErbB2（HER2）。HER2/ERBB2是一种位于染色体长臂的癌基因，编码一种185 kDa 的单体蛋白，也称为磷蛋白185 (p185 HER2/ERBB2)。HER2/ERBB2 蛋白是一种受体酪氨酸激酶，根据与 EGFR 的显著同源性被归类为表皮生长因子受体 (EGFR) 酪氨酸激酶家族成员。

HER 蛋白家族由EGFR (ERBB1/HER1)、HER2(ERBB2)、HER3 (ERBB3) 和 HER4 (ERBB4)四个高度同源的蛋白成员组成，控制细胞生长、存活分化和迁移。HER2 胞外域没有已知的配体，通过形成同源或异源二聚体而被激活。二聚体导致细胞质结构域中的酪氨酸激酶残基磷酸化，从而激活磷脂酰肌醇三磷酸激酶 (PI3K) 和丝裂原活化蛋白激酶 (MAPK) 等信号通路，导致细胞周期进展、细胞分化和增殖等。

参考文献[2]

1987年，Aaronson等发现了HER2 蛋白可以导致正常细胞像侵袭性癌细胞一样不受控制地生长。同期，Slamon也在多种人类肿瘤中发现erbB2基因的扩增或过表达，以及相对应的高水平HER2产物。证明了编码生长因子受体样蛋白的基因是致癌特性的新机制，并为其过度表达在人类恶性肿瘤发展中的作用提供了功能基础。

目前发现，HER2蛋白在大约 20%-25% 的乳腺癌（称为HER2 阳性乳腺癌）中过度表达，并且与更具侵袭性的疾病和不良预后有关。此外，HER2 过表达、扩增和突变也在多种其他实体瘤得到确认，包括胃癌和胃食管交界处(GEJ) 癌、胆道癌 (BTC)、结直肠癌 (CRC)、非小细胞肺癌 (NSCLC) 和膀胱癌等。

参考文献[5]

从ErbB2（HER2）首次发现至今也有37年，HER2的功能以及在肿瘤中的作用已经得到确认，正是这些突破性的研究进展，推动了相关药物开发的不断向前。同样，正是每一次科学研究和药物开发的进步，推动着疾病治疗的突破和变革。

临床治疗，变革在后

1. 曲妥珠单抗

1998年上市的曲妥珠单抗（赫赛汀，trastuzumab）是首个HER2靶向药物，通过多种机制干扰HER2的信号传导，包括抑制二聚化、受体内化和/或降解、抑制PI3K-AKT信号通路以抗体依赖性细胞毒性 (ADCC)等，实现抑制肿瘤生长的作用。

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HER2蛋白的早期研究者Slamon，也是曲妥珠单抗的发明者之一，最早是在一项开创性研究中发现Her2在乳腺癌中扩增，成为证明HER2与癌症患者预后不良以及因果关系的首个证据。将HER2与癌症进展联系起来的进一步证据则是H. Michael Shepard、Dennis J. Slamon 和 Axel Ullrich等人开发的曲妥珠单抗在Her2阳性乳腺癌治疗中的表现。曲妥珠单抗是同类产品中第一个有效靶向癌症相关蛋白并提高Her2阳性乳腺癌患者存活率的产品，三人也因在产品开发中的贡献，获得2019年拉斯克临床医学研究奖。

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2001年，曲妥珠单抗上市3年后，FDA再次批准曲妥珠单抗联合化疗用于此前未接受过化疗的Her2阳性乳腺癌患者一线治疗。此后，曲妥珠单抗不仅在乳腺癌中继续拓展至辅助治疗，显著将Her2阳性乳腺癌患者的存活率提高30%以上；更是在胃癌治疗中进一步获得批准，拓展了治疗边界。

可以说，曲妥珠单抗的上市，不仅改变了Her2阳性乳腺癌患者的治疗格局，也是推动了临床变革，使Her2阳性乳腺癌治疗进入靶向和个性化治疗时代。时至今日，涵盖曲妥珠单抗的治疗方案仍然是NCCN、ESMO和CSCO指南中针对Her2阳性乳腺癌一线疗法的重要推荐。

2. T-DM1

在曲妥珠单抗首次获批之后，基因泰克的科学家转而考虑能否借助曲妥珠单抗的靶向作用，减少化疗对健康细胞的损害。抗体偶联药物（ADC）正是当时科学家们几十年中一直在探索的方向，但很少有人能够成功地将这一治疗理念通过一种药物实现。

此后，基因泰克的科学家们花了数年时间来寻找一种连接子和化疗毒素的组合，期望这种组合在链接曲妥珠单抗后，只有在进入肿瘤细胞才会分解，从而避免细胞毒素的过早释放。令所有人惊讶的是，最成功的组合与团队最初设想的相差甚大。在癌症中，即使连接子没有断裂，抗体本身也能够充分分解，而化疗毒素也能实现杀死肿瘤细胞。

最终，基因泰克与ImmunoGen 合作开发了首个上市的HER2 ADC药物T-DM1。T-DM1可谓是站在巨人的肩膀上，正是借助曲妥珠单抗靶向作用，将微观蛋白抑制剂DM1送入肿瘤细胞，在抗体分解之后释放赖氨酸 (lys)-MCC-DM1抑制微管组装，导致有丝分裂停滞、细胞凋亡等作用，实现肿瘤杀伤。

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在临床研究中，T-DM1确实也现了不俗的结果，再次在Her2阳性乳腺癌患者的二线治疗中取得突破。数据显示（EMILIA研究），T-DM1相较于拉帕替尼和卡倍他滨同样显著延长了患者生存，mOS达到29.9个月，降低患者死亡风险25%。临床研究的突破再次转化为真实治疗的变革，T-DM1目前仍是ESMO和NCCN指南中不同于一线药物的唯一二线治疗选择。此外，T-DM1也同样获得了HER2阳性早期乳腺癌患者的辅助治疗资格。

3. T-Dxd

T-Dxd与T-DM1不同，改变了毒素以及与曲妥珠单抗链接的Linker。T-DXd采用了新型的选择性可裂解Linker，可被肿瘤特异性高表达的蛋白酶剪切，并且兼具血液循环稳定性。其次，开发了更高效的新型拓扑异构酶I抑制剂，不仅具有高活性（10倍于SN-38）和半衰期短的特点，也能实现快速消除，达到降低毒副作用的目的。同时，改善了ADC的疏水性，提高载荷的高比例携带，DAR达到8。

T-Dxd是全球众多HER2ADC药物中，首个与标准疗法T-DM1开展头对头研究的药物（DESTINY-Breast03）。BICR评估结果显示，与T-DM1相比，T-DXd治疗的患者PFS显著延长，降低疾病进展风险72%。研究者评估的T-DXd 组PFS 达到25.1 个月，相较T-DM1显著降低死亡风险44%。

依据DESTINY-Breast03的研究数据，T-DXd的mOS有望超越T-DM1的29.9个月，或将再次定义HER2阳性乳腺癌患者的二线治疗策略。此外，T-DXd的临床突破并未终止，适应症拓展仍在持续，包括Her2低表达乳腺癌、胃癌和结肠癌等不同实体瘤或患者人群。

小分子方面，相较于抗体和ADC药物，似乎暗淡了许多。2007年上市的拉帕替尼（lapatinib），是首个靶向Her2的小分子药物，也曾在二线HER2阳性乳腺癌中贡献过力量；不过，却在头对头研究中憾败于T-DM1。反倒是妥卡替尼（tucatinib），搭借着曲妥珠单抗的顺风车，得益于中枢活性也在HER2阳性乳腺癌中找到一席之地。

总的来说，小分子抑制剂在Her2领域没有EGFR抑制剂之于肺癌般的风光景色，不过也在为患者提供可选择的治疗手段。特别是差异化的安全性潜质，有望满足不同的临床需求。曲妥珠单抗的心脏毒性，在同步接受蒽环类药物治疗时，更是不得不考虑的风险因素。帕妥珠单抗、T-DM1、T-Dxd在心脏毒性方面也未能幸免。当然，拉帕替尼也是值得关注其肝毒性，FDA已经给予黑框警告。此外，T-Dxd仍需受关注间质性肺病。正是这些安全性的差异，也就形成了不同的临床治疗选择。

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总结

随着科学研究和技术的进步，ADC、双抗、CAR T等各具特色的新型药物仍在不断涌现。治疗领域，HER2阳性乳腺癌的优势领域之外，曲妥珠单抗、T-Dxd和维迪西妥单抗也已经在胃癌及胃食管交界处癌获得许可，尿路上皮癌似乎也已经是维迪西妥单抗的囊中之物；双靶点抑制剂mobocertinib更是填补了HER2 exon 20小分子治疗空白。不禁令人感慨，Her2领域的药物研究和临床治疗突破似乎尚未到达边界，突破和变革仍将继续前行。

参考资料

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2. Cancers2018, 10(10), 342;

3. Science.1987 Jul 10;237(4811):178-82

4. Science.1987 Jan 9;235(4785):177-82.

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https://www.acc.org/latest-in-cardiology/articles/2016/06/06/09/32/cardiotoxicity