助力中国血栓防治事业，中国肝素制剂实现全球化发展

「低分子肝素是预防和治疗血栓栓塞性疾病的首选药品；保留了普通肝素原有的抗凝作用，却减少了出血风险……」在近日召开的第十三届全国肺栓塞与肺血管疾病学术会议暨第十一届国际肺循环研讨会上，来自四川大学华西医院易群教授、首都医科大学附属北京世纪坛医院张福先教授与中日友好医院翟振国教授发表名为《中国肝素制剂全球化发展的前世今生》的主题演讲。以下是内容分享。

百年肝素，经典抗凝药物

肝素是一种临床常见抗凝剂，主要用于血栓栓塞性疾病、心肌梗死、心血管手术、心脏导管检查、体外循环、血液透析等。

1916年，在约翰・霍普金斯医院工作的二年级医学生Jay McLean进行体内促凝血物质效价测定的专题研究。在研究中发现，多种组织的提取物有促凝作用，可出乎意料的是，肝脏提取物不但不促凝，反而可阻止血液凝固。当时认为这种抗凝物质只存在于肝脏，故取名为肝素。

1937年，加拿大人查斯从动物的肺组织提取物中分离并纯化出肝素，自从有了从牛肺组织中提取肝素的技术，才有了肝素的大规模生产。

1938年，研究者开展了第一项肝素预防深静脉血栓形成（DVT）的临床试验，肝素预防血栓形成获得成功。在被发现20多年后，肝素才正式成为预防血栓栓塞的手段，并逐渐成为临床上常用的抗凝药。

普通肝素（UFH）具有很好的抗凝疗效，但易发生肝素诱导的血小板减少症风险（1%），还有骨质疏松、嗜酸性粒细胞增多等不良反应，并且需监测APTT及血小板计数，临床应用不方便。

随着1987年低分子肝素（LMWH）的问世，血栓栓塞性疾病的诊疗水平得到极大提升。低分子肝素保留了普通肝素原有的抗凝作用，却减少了出血风险，且不需要频繁监测凝血指标，其生物利用度和临床治疗效果都显著优于普通肝素。

至今，低分子肝素仍被广泛应用于血栓栓塞性疾病的防治，而且由于结构复杂，尚未实现人工化学合成。目前，从猪小肠黏膜中提取的肝素跟人体肝素的分子结构一致，已经成为肝素产品最主流的来源。

中国成为肝素制剂的原料供应大国

肝素的生产过程工序复杂，从健康猪小肠到肝素原料药要经过多个步骤，是不断提取和纯化的过程，且由于中国和美国的屠宰习惯不同，中国宰杀厂屠宰后的猪小肠内常充盈食物，因此用欧美常用的生产工艺无法在中国复制出良好的效果。

1980年代，中国的糖生物化学家摸索出了一整套全球领先的肝素提取纯化技术，并开始逐步向欧美提供肝素产品的原料药。

2008年，美国百特公司使用一家中美合资公司生产的「肝素钠注射液」，在美国集体出现不良反应，导致了4例死亡案例和300多例其他不良反应。美国FDA之后对22个中国肝素原料药供应商发出警告，发现他们提供的肝素类产品中掺入了过硫酸化的硫酸软骨素。

由于拥有领先的生产工艺和严苛的质检体系，来自中国深圳的海普瑞在「百特事件」中一战成名，其生产线多次顺利通过美国FDA的现场检查，成为美国标准肝素制剂唯一的原料药供应商，当时美国95%以上肝素制剂的原料来自海普瑞，有效缓解了这一救命药的短缺，就此奠定了中国肝素原料药质量的全球领先地位。

「百特事件」发生的次年，美国FDA为确保肝素产品质量和防止潜在污染，由美国药典委员会对肝素产品采用了新质量控制方法，并进行药典的修订。中国海普瑞有幸参与其中，贡献在肝素原料药生产方面的经验和建议。修订后的美国药典标准已于2009 年10 月1 日起公布生效。

复杂的生物制品，无法进行简单替换

与普通肝素相比，低分子肝素（LMWH）具有更长的半衰期、更可预测的抗凝血反应和更低的不良反应发生率，是预防和治疗血栓栓塞性疾病的首选药品。但由于它属于由动物组织提取的生物制品，因此对原料和生产条件的变化敏感，对生产过程质量控制的要求高，过程中任何一点差错可导致免疫原性风险，所以无法简单地进行临床替换。

低分子肝素广泛应用于血栓栓塞性疾病的防治，几乎可以用于大多数科室的静脉血栓栓塞性疾病（VTE）预防和治疗、急性冠脉综合征（ACS）抗凝以及血透抗凝，已经得到国内外经典指南广泛推荐。近两年新冠疫情全球肆虐，低分子肝素也成为了改善新冠肺炎患者生存结局的指南推荐首选药物，并且由于新冠肺炎患者静脉血栓发生风险高，重症患者只要住院就推荐进行VTE预防。

匠心质造，中国低分子肝素制剂畅销欧洲

自「百特事件」后，深圳海普瑞不仅始终提供稳定和高质量的原料药，而且在2015年成功收购美国SPL公司（SPL Acquisition Corp.），也是全球第二大依诺肝素制剂供应公司，构建了全球化可溯源肝素原料药生产、研发和销售体系。2016年，旗下的天道医药以原研药物的首个生物类似药在欧盟获批，一举进入欧盟市场。截止目前，深圳天道医药生产的依诺肝素制剂已经进入欧洲15个国家的医保支付体系。

2020年，深圳天道医药的依诺肝素钠制剂在欧盟占据的市场份额约为20%，但欧盟EMA Eudravigilance药物警戒监测系统官方数据库显示不良反应发生率药物警戒监测不良反应发生率（PV case）仅占6%，充分说明了其经得起多方检验的高品质。也是由于其质量稳定，在波兰、意大利和英国，市场份额甚至高达约50%，占据当地市场份额的半壁江山。

目前，天道医药的依诺肝素钠制剂剂远销全球40多个国家，累计已对外出口超过2亿支。在20年如一日的匠心坚守中，中国肝素制剂不仅通过欧洲药监局和美国药监局的审核，广泛为国际医药市场所承认，同时也是国内目前唯一所有在售规格都通过仿制药一致性评价的企业。

正因如此，中国自主生产的高标准、高品质的低分子肝素将有望实现对早期「未分类」低分子肝素制剂和进口产品的替代，不仅更经济，更符合中国国情，过往至今在全球市场的的销售历史，也可为其稳定的高品质提供背书和保证，同时也为中国的临床医生合理应用国产药物提供重要的信心保障，助力中国血栓防治事业取得更好的发展，并在后疫情时期为全球抗血栓事业做出中国的承诺和贡献。

星辰大海，中国人步履未停。

本文完

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