乙肝药物现状和获批即在研新机制作用机理对比

在慢性乙肝（CHB）的药物开发中，我们需要知道两种全球已获批疗法，即核苷（酸）类似物（NAs）和可注射 IFN（PEG-IFNα2a）。值得注意的是，这两种已获批CHB疗法都属于口服和直接作用抗病毒剂。

乙肝药物开发中，认识现有两种方法，及新机制药物联动性

一、已获批两种疗法比较

人们更熟悉的是NA，例如，恩替卡韦（ETV）、富马酸替诺福韦二吡呋酯（TDF）和富马酸替诺福韦艾拉酚胺（TAF）。ETV的作用机理或者称其的优点是，具有明确且强效的抗病毒活性和低耐药性特征（这在以往已被临床研究者普遍证明）。替诺福韦，主要有两种剂型，即TDF和TAF，TDF上市早于TAF，因此，市面上有关TDF的临床研究试验数据也更丰富，而TAF和TDF作用机理相近，同样有效，但TAF在其临床研究中，导致肾脏和骨骼毒性比TDF少。

NA的作用机理主要意义是调降HBVDNA的水平，但这一大类药物不会降低乙肝表面抗原（HBsAg）的水平。

我们再来谈谈另一类CHB药物市场已获批的干扰素。干扰素开发还早于NA，主要优点是持续治疗时间要比NA短和更高的乙肝e抗原（HBeAg）和乙肝表面抗原（HBsAg）的清除率。但干扰素也有一些不足，比如，在许多临床研究中可见到的严重不良事件发生。

二、在研新机制疗法和获批疗法关联度

我们比较熟悉的在研乙肝新药中，基于RNA干扰（RNAi）是我们熟知的，它是由获得2006年诺奖的两位科学家发明的。举一个HBV-RNAi药物开发例子，RG7834是一款新型HBV基因表达的口服抑制剂，属二氢喹啉酮化学类，它被证明能够抑制乙肝病毒感染的人肝嵌合 uPA/SCID (PXB) 小鼠的 PAPD5/7。

在小鼠模型实验中，这种新型抑制剂能够选择性地高度抑制乙肝病毒的转录步骤。当然，无论是RNAi-siRNA分子，还是我们可以看到的在研反义寡核苷酸（ASO），虽然它们的作用机理和NA或IFN不同，但从主要作用机理上看，siRNA分子或ASO也无法清除cccDNA，这一点无论是临床医生或是普通读者，都是需要知道的。

因此，我们从最近几年以来，siRNA分子或ASO等在研乙肝新药的临床研究能够看到，这些新机制药物在停止治疗以后，也会观察到乙肝表面抗原水平的反弹。所以，这些新机制药物也非常注重持续使用和与其他机制药物联合疗法开发。

NAs药物促使HBVDNA检测不到，还是比较容易的，这些知识相信我们会通过全球临床研究者在长期跟踪核苷类似物期间看到这方面证据。NA虽然无法消除cccDNA，但NA和IFN作用机制不同，NA比较善于抑制 HBVDNA复制，并且口服方便，不良反应很少见到。

三、NAs+HBV生命周期其他步骤药物组合

现如今，全球科研人员在乙肝新药研发中，都在使用在研新机制药物联合核苷类似物这种组合疗法。因为基于NAs+针对HBV生命周期其他步骤药物的组合疗法，更有可能实现功能性治愈。

小番健康结语：因为还没有明确证据证明，已有能够直接针对cccDNA的在研新药被开发并进入临床研究，因此，全球科研人员才考虑选择上述不同作用机理药物进行组合。要想深度抑制肝内的乙肝病毒复制，到目前为止，药物学家和临床研究者普遍认为，需要NA+1到2种其他机理药物的直接作用抗病毒药物，比如，病毒进入抑制剂、衣壳组装调节剂（CAM）、siRNA分子等等。祝周末愉快！