FDA提高标准 Agenus撤回PD-1上市申请

10月22日，Agenus宣布撤回其PD-1单抗balstilimab单药用于化疗后疾病进展的复发或转移性宫颈癌患者的上市申请。该申请于2021年6月17日获得FDA受理并同时获得优先审评资格，PDUFA日期是2021年12月16日。

Agenus在化疗后复发或转移的宫颈癌患者中开展了一项迄今为止最大规模的单臂研究，在140例可评估疗效的患者中，balstilimab对PD-L1表达阳性和阴性患者的ORR分别为20%和8%。相比之下，Keytruda单药对这两类人群的ORR分别为14.3%（其中CR为2.6%）和0%。Agenus正是基于该结果向FDA提交了balstilimab的上市申请（BLA）。

尽管已经对balstilimab的上市申请完成了3次现场检查并且没有指出任何问题（出具483s表），但是FDA仍然认为不再适合基于一项单臂研究的结果对balstilimab同样的适应症做出加速批准，并建议Agenus撤回上市申请。因为Keytruda同样单药二线治疗宫颈癌的适应症刚刚被转成了完全批准。

10月13日，FDA基于确证性III期KEYNOTE-826研究的结果，不仅批准了帕博利珠单抗+化疗±贝伐珠单抗一线治疗PD-L1(综合阳性评分[CPS]≥1)的持续性、复发性或转移性宫颈癌患者，还同时将Keytruda单药二线治疗宫颈癌的适应症转为了完全批准。

据Endpoints报道，Agenus在正式宣布撤回该上市申请之前，已经跟FDA有过抗议，包括向FDA肿瘤审评中心主任Richard Pazdur写信沟通。Agenus认为FDA对默沙东偏袒有加，其首席执行官Garo Armen更是声称，针对将Keytruda二线治疗宫颈癌这项适应症转为完全批准，默沙东没有向FDA额外提交任何临床数据，而且FDA比原计划的时间提前了4个月就做出了批准，是FDA亲手关闭了balstilimab原本可以加速获批的时间窗口。

Armen表示：“没有法律明文规定FDA不可以这么做，但是对于一项二线适应症来说，在没有额外补充数据作为依据的情况下，FDA就提前4个月做出决定，这很不寻常”。根据Armen透露的信息，FDA坚持认为balstilimab的疗效数据无法证明比已有疗法更好，不满足加速批准的条件。

随着上市申请的撤回，Agenus也将终止其正在进行的代号为BRAVA的确证性临床试验，预计将为Agenus节省1亿美元的研发支出。不过鉴于临床试验中观察到的获益，Agenus计划在多个国家推出一项“提高可及性”的项目，以便患者和医生能够用到balstilimab。此外，Agenus对balstilimab在临床试验中显示出来的活性非常有信心，该撤回决定并不影响balstilimab联合疗法的开发计划，包括与其下一代CTLA4抗体AGEN1181的联合治疗方案。

balstilimab在中国的开发权益归贝达药业所有。2020年6月22日，贝达药业与Agenus达成合作，向Agenus支付1500万美元首付款，同时以2000万美元现金认购Agenus增发的股份，获得取得balstilimab和zalifrelimab（CTLA-4抗体）在中国（包括香港、澳门和台湾）单用或联合其他药物治疗除膀胱癌以外适应症的独家开发和商业化权利。贝达在今年7月份相继收到了balstilimab联合zalifrelimab治疗晚期实体瘤和晚期宫颈癌的临床批件。

截至目前，帕博利珠单抗是唯一获批用于治疗宫颈癌适应症的PD-1抗体，覆盖二线和一线用药。但是针对宫颈癌的开发竞争也不断升级。除了O+Y这对双免疫疗法提升了二线用药的ORR之外，康方生物的PD-L1/CTLA4双特异性抗体Cadonilimab二线治疗复发或转移性宫颈鳞癌患者中也取得了47.6%的应答率，而且3级及以上药物相关不良事件发生率为12.9%。康方生物已经在9月向NMPA提交了上市申请，同时也在开展Cadonilimab+含铂化疗±贝伐珠单抗一线治疗复发或转移性宫颈癌的III期研究。