基于创新PROTAC技术平台 百济BGB-16673临床试验申请获CDE受理

整理丨rainbow

今日，CDE最新公示显示，百济神州BTK蛋白降解剂BGB-16673薄膜包衣片的临床试验申请获得受理。

截图自CDE官网

早在今年8月，百济神州就在美国临床网（ClinicalTrials.gov）登记了靶向BTK的降解剂BGB-16673，适应症包括B细胞淋巴瘤、边缘区淋巴瘤滤泡性淋巴瘤等。这是百济神州首个基于其蛋白降解CDAC（创新PROTAC）平台开发且进入临床阶段的在研产品，该技术平台针对难以成药或易耐药的靶标，并构建了新型E3连接酶。

CDAC技术平台（图源：百济神州）

PROTAC技术是药物研发的新兴方向，与传统药物阻断蛋白的模式不同，PROTAC通过两种配体与靶蛋白与泛素E3连接酶同时结合，形成稳定的靶蛋白-PROTAC-E3连接酶三元复合物，诱导泛素化并由蛋白酶体降解，有望突破不可成药的蛋白靶标。

不仅BTK靶点，百济还针对酪氨酸激酶受体（针对肺癌）、细胞周期蛋白（针对血液瘤）、凋亡相关蛋白（血液瘤及实体瘤）、TLR信号通路（血液瘤及肿瘤免疫疗法）、细胞因子（血液瘤及肿瘤免疫疗法）、表观遗传（血液瘤）等多种靶标进行广泛的CDAC早期项目布局，后续进展可期。

百济神州CDAC技术平台项目布局（图源：百济神州）

Arvinas是全球PROTAC技术的新锐公司。目前，该公司已有两款PROTAC药物进入临床Ⅱ期，分别是靶向雄激素受体（AR）的ARV-110和靶向雌激素受体（ER）的ARV-471。

ARV-110和ARV-471（图源：Arvinas）

国内目前布局PROTAC技术除百济神州外，还有开拓药业、海思科、分迪科技、和径药业、海创药业、凌科药业等企业。其中，临床进展居前的PROTAC药物包括海思科的HSK29116和开拓药业的GT20029。

海思科的HSK29116是基于PROTAC研发平台筛选出的口服BTK-PROTAC小分子抗肿瘤药物，一方面可通过特异性结合BTK直接抑制BKT活性；另一方面能诱导BTK泛素化标记，通过蛋白酶体途径将其降解，从而阻断BCR信号通路的传递，抑制B细胞淋巴瘤细胞的生长和增殖，发挥双重抗肿瘤作用。2021年4月，HSK29116已启动国际多中心Ⅰ期临床，计划在中国入组86人，国际入组126人。

开拓药业的GT20029是一种降解AR蛋白的AR降解剂，是全球首个外用AR-PROTAC，适应症为雄激素性脱发及痤疮。GT20029的作用机制为将AR蛋白招募至E3泛素连接酶进行降解，当其作用于表层皮肤的局部组织及局部皮囊皮脂腺，可降低AR对雄激素的敏感性，而无需全身接触药物。根据动物试验，GT20029的有效性优于其他小分子AR抑制剂，且不会引起过度药物蓄积及明显的副作用。2021年7月28日，GT20029Ⅰ期临床试验完成首批受试者给药。

参考来源：

1.CDE官网

2.《大涨20%！百济神州市值突破3300亿》

3.《百济入局，PROTAC技术趋于成熟》