百济神州靶向BTK的蛋白降解剂在中国临床申请获受理

文丨医药观澜

10月26日，中国国家药监局药品审评中心（CDE）最新公示显示，百济神州递交了BGB-16673薄膜包衣片的临床试验申请，并获得受理。公开资料显示，BGB-16673是一款靶向BTK的蛋白降解剂，目前正在澳大利亚开展针对B细胞恶性肿瘤患者的1期、开放标签、剂量递增和扩展研究。值得一提的是，BGB-16673也是百济神州首个基于其蛋白降解CDAC技术平台开发且进入临床阶段的在研产品。

截图来源：CDE官网

蛋白降解疗法的原理是：将特定蛋白与添加“标签”的泛素连接酶连接在一起，为这些蛋白打上“可回收”的标签，将它们运送到蛋白酶体系统中进行降解，从而达到治疗疾病的目的。 蛋白降解疗法在设计上一般由三部分组成：一端是结合靶蛋白的配体，另一端是结合泛素连接酶E3的配体，两个配体通过连接子（linker）相连。

根据百济神州早前发布的公开资料，基于蛋白降解技术，该公司开发了一种名为CDAC的平台技术，能够靶向难以成药的靶点或突变蛋白。该技术平台的差异化优势在于，可利用更广泛的E3泛素连接酶，减少剂量限制性毒性，克服与E3相关耐药等。

目前，百济神州已建立多个CDAC产品管线，BGB-16673就是其中进展最快的一个产品。

▲百济神州CDAC平台（图片来源：百济神州公开PPT）

公开资料显示，BGB-16673是一款靶向布鲁顿酪氨酸激酶（BTK）的蛋白降解剂。BTK是胞质内非受体型酪氨酸激酶TEC家族中的一员。理论上，针对该靶点开发的BTK抑制剂，有望通过阻断B细胞受体诱导BTK及其下游信号通路的活化，从而导致B细胞生长受抑和细胞死亡。因此，BTK已被认为是血液肿瘤和免疫疾病治疗中前景广阔的靶点。目前，全球已有多款BTK抑制剂成功开发并上市，其中就包括百济神州自主研发的泽布替尼。

与此同时，业界也在致力于开发新一代BTK靶向药物，其中BTK靶向蛋白降解剂也是目前该领域的重要研发方向之一。BGB-16673正是这样一类疗法。

临床前模型显示，BGB-16673能克服C481S耐药，有望突破患者对泽布替尼和其他BTK抑制剂耐药性的问题。同时，该产品具有良好的药理学特性、生物利用度，以及高选择性、有效性和较长的半衰期。在动物实验中，BGB-16673耐受性良好。

参考资料：

[1]中国国家药监局药品审评中心. Retrieved Oct 26，2021, from https://mp.weixin.qq.com/s/HL-cOR6rM-4rNcUJKhfsDQ

[2]百济神州PPT. from https://ir.beigene.com/news-events/events-presentations/