老将出马：氟伏沙明治疗新冠疗效显著

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昨天《柳叶刀》杂志发表了一个抗抑郁老药氟伏沙明治疗新冠的三期临床结果。这个叫做TOGETHER的试验筛选9803重症新冠患者，因疗效优异而提前终止。终止时共有741位患者使用了氟伏沙明、756位使用了安慰剂，结果用药组住院率为10.6（在急诊室超过6小时或转院）、安慰剂组为15.7%，达到试验一级终点。用药组一人死亡、安慰剂12人死亡。

药源解析

氟伏沙明是个专利过期老药，据说即使在医院使用10天只要4美元。一个抗抑郁的5-羟色胺抑制剂（SSRI）、不远万里去抗新冠，这是什么精神？一个理论认为氟伏沙明可以抑制血小板与5-羟色胺结合而减缓血栓形成、所以降低新冠造成的心脏毒性。另一个理论认为氟伏沙明有个脱靶活性可以抑制一个叫做S1R的蛋白、可以抗炎，但这些假说并无系统、高质量科学数据作为支持。虽说黑猫白猫、抓住耗子就是好猫，RCT证明有效机理是什么并不重要，但越离奇的疗效越要求严格的证据。SSRI类抗抑郁药已经有了几十年无数人使用经验，肯定有不少自身免疫疾病患者用过这类药物但并没有可靠报道这类药物能抗炎。只是在世界最需要抗炎药的时候它出现了不得不令人有点怀疑。

但是怀疑归怀疑，氟伏沙明也可能真就有效。此前非对照试验已经显示这个老药确实有控制新冠疗效，现在美国还有两个正在进行的对照试验。如果最后证明氟伏沙明确实可以降低32%住院率，那么因为价格便宜、容易使用、安全性较好这将是一个主要抗新冠武器。这在一定程度上要归功于专利系统允许厂家在专利期内获得高额利润、所以我们积累了现在这些药物，专利过期后这些高质量化合物基本就是免费使用。与此对比的是默沙东最近疗效类似的新冠药物molnupiravir，虽然也是一个老化合物但仍在专利保护期内、这个药物上市如果上市定价估计在700美元，当然这个价格还远低于全新的抗体药物。

新冠因为来势凶猛、制药界没有足够时间系统开发新药，所以老药新用成为一个主要迎战策略。遗憾的是抗病毒药物并非现代制药工业的重点，所以尽管抗病毒药物体外筛选相对容易但并没有多少批准上市的抗病毒药物可供筛选。只有现在疗效还不清楚的瑞德西韦和默沙东基因毒性有争议的molnupiravir胜出。其它体外筛出的新冠杀伤药物主要通过诱导磷脂沉积这个非特异机理，到了临床就被打回原型。

重症新冠并发症是个免疫疾病、调控免疫系统的上市药物比抗病毒药物多得多，但免疫调控剂的体外筛选、甚至动物实验也要复杂的多。因为时间紧迫其实临床试验成为唯一的筛选模式，新冠可以说是历史上第一个临床高通量筛选（HTS）。这区别于PD-1药物大规模寻找不同适应症的临床试错，HTS是从大量化合物中找到活性药物。HTS因为同量大一般要求筛选系统便宜简单，但新冠显然是个极端个例。