实力靶点FGFR：肝胆相照 奋勇向前

作者：拾贝

成纤维细胞生长因子受体（FGFR）属于酪氨酸激酶受体超家族成员中的一个亚族，由四种高度保守的跨膜受体酪氨酸激酶(FGFR1~4)和一种能够结合成FGF配体但缺乏细胞内激酶结构域的受体FGFR5（也称为FGFRL1）组成[1]。

成纤维细胞生长因子（FGF）作为FGFR的配体家族，由22个功能不同的配体组成，其中18个配体可与FGFR1~4受体结合，引起受体二聚化并使酪氨酸激酶结构域发生磷酸化，从而激活下游信号传导通路，包括RAS/MAPK、FRS2/PI3K/AKT 及PLC-γ /PKC 等通路（图 1）。这些信号传导途径在多种生理过程如细胞增殖、分化、迁移和凋亡中均起着至关重要的作用[2-3]。

参考资料[1]

FGFR容易受到各种体细胞畸变的影响，发生过表达、点突变、基因易位等常见突变，从而导致癌变。基因扩增导致的FGFR过表达、FGFR EC区域（胞外结构域）/TK区域（激酶结构域）突变、FGFR融合等都会造成FGFR的信号失调，从而促进了肿瘤细胞的增殖、存活、侵袭、转移、和耐药性的发展，以及肿瘤微环境（TME）血管生成和免疫逃避的发生[4]。因此，靶向FGFR的药物已经成为肿瘤治疗的重要手段。

FGFR抑制剂的“不限瘤种”疗法潜力

FGFR基因变异通常在肺癌、肝癌、肝内胆管癌、乳腺癌、胃癌、子宫癌及膀胱癌等实体瘤中广泛存在，并且不同癌种的FGFR突变类型及频率也存在差异。

British Journal of Cancer volume 124, pages880–892

2015年发表在Clinical Cancer Research的一篇文章中，研究者通过下一代测序技术分析了4853例实体瘤患者FGFR变异情况。FGFR变异可见于7.1%（360/4853）的肿瘤样本中，其中66%为基因扩增、26%为基因突变，8%为染色体重排。FGFR1变异率远高于其它3种亚型，占49%，FGFR2变异率为19%，FGFR3和FGFR4分别占26和7%，并且约有5%患者存在1种以上FGFR亚型变异[5]。

FGFR抑制剂通过阻断FGFR介导的信号通路，达到抑制肿瘤生长的目，使其成为癌症靶向治疗的新选择。鉴于FGFR的泛瘤种表达，FGFR抑制剂具备成为“不限癌种”疗法的潜力。

FGFR靶向药物开发，从泛抑制剂开始

多靶点TKIs的开发为患者带来临床获益，但是这类药物是否能够在临床上充分抑制FGFR充满不确定性。为了增强对携带FGFR变异患者的肿瘤靶向抑制作用以及减少多靶点TKIs相关毒性，科研人员最初的思路是开发泛FGFR抑制剂[6]。

全球首款获得FDA批准的泛FGFR抑制剂为强生的厄达替尼（2019/4/13获批），用于携带易感FGFR2或FGFR3基因变异的局部晚期或转移性尿路上皮癌患者，成为FDA批准的首款针对此类患者的靶向疗法。

在包含87例存在FGFR3基因突变、FGFR3或FGFR2基因融合膀胱癌患者的开放标签、单臂II期试验中，独立审查委员会(BIRC)评估的ORR为32.2%，其中CR为2.3%，PR为29.9%。中位DoR为 5.4 个月。从FGFR变异类型上看，64例FGFR3点突变患者ORR为40.6%；18例FGFR3基因融合患者ORR为11.1%；6例FGFR2基因融合患者ORR为0%。说明，FGFR3变异患者是受益人群。

厄达替尼上市后的销售额并未见强生财报披露，有可能是表现不佳，这或许跟局限于特定人群的二线用药有关，不过却证明了泛FGFR抑制剂的成药性，鼓舞了同行，让大家将FGFR抑制剂的应用拓展瞄向了膀胱癌之外的更多领域。

聚焦肝胆：泛FGFR抑制剂实现更大突破

相较于膀胱癌，肝癌和胆管癌患者携带FGFR基因变异的比例并不是最高的，但是这两大癌种的临床治疗进展相对缓慢，索拉非尼一直占据肝癌一线治疗地位，多年来小分子单药鲜有突破，存在迫切的需求。由此研发人员也将目光落在了FGFR抑制剂上，包括针FGFR的多靶点抑制剂。

比如，瑞戈非尼（FGFR / PDGFR / VEGFR / SCFR / BRAF多靶点抑制剂）的上市满足了肝癌二线小分子靶向药物的治疗需求，仑伐替尼（FGFR / PDGFR / VEGFR / RET / SCFR多靶点抑制剂）更是在一线中击败索拉非尼，打破了索拉非尼的垄断地位，也算是继续奠定FGFR多靶点药物在肝癌中的优势。另一款FGFR多靶点抑制剂索凡替尼虽然选择神经内分泌肿瘤作为首发适应症，但紧接着也是将胆道癌作为了第二阶段临床开发的重要选择。

在胆管癌中，导致FGF/FGFR信号通路异常激活的原因多为FGFR融合突变。据报道，FGFR2融合或重排几乎只发生在肝内胆管癌中，可在10-16%的患者中观察到[7-9]。胆管癌目前的标准治疗选择有限，五年生存率仅为9％。尤其针对吉西他滨/顺铂治疗失败的患者，缺少有效的治疗方法，二线治疗的ORR通常低于10%，mPFS约为3个月，mOS为6~7个月。这些患者很有可能对FGFR抑制治疗敏感，药物的临床试验也证实了这一观点。包括Incyte/信达开发的培美替尼（Pemigatinib）、BridgeBio公司开发的infigratinib，这两款泛FGFR抑制剂先后获得FDA批准，均是用于治疗胆管癌。

培美替尼对FGFR1-3具有高抑制活性(IC50分别为0.4，0.5，和1nM)，对 FGFR4 的活性较弱(IC50=30nM)。在107例FGFR2融合或重排患者中开展的II期研究中，培美替尼单药治疗的总缓解率为36%，中位DOR为9.1个月。该产品已于2020年4月获FDA加速批准，用于接受过治疗的携带FGFR2基因融合或重排的局部晚期或转移性胆管癌患者，是FDA批准的首款FGFR1-3抑制剂，同时也是FDA批准的首个胆管癌靶向疗法。信达拥有在大中华区的开发和商业化权利，已于今年7月9日中国大陆申报上市并获得了CDE优先审评资格，有望成为国内首个上市的选择性FGFR抑制剂。

Infigratinib是FDA批准的第2款FGFR 1-3抑制剂，适应症与Pemigatinib相同，108例受试者中的ORR为23.1%，DOR为5.0个月。另外仑胜医药/Basilea的德拉替尼在治疗胆管癌的II期研究中也取得积极结果，ORR为20.7%。

FGFR抑制剂升级：从“泛”到“专”

泛FGFR抑制剂以及FGFR1-3抑制剂的开发都取得了成功；但是，因为抑制FGFR1导致的高磷血症不良反应以及耐药性问题也引起了研发人员的重视。因此，多家企业致力于开发靶向FGFR2、FGFR3、FGFR4精准亚型的高选择抑制剂和克服现有FGFR抑制剂耐药的第二代FGFR抑制剂。比如针对FGFR2，安进/再鼎、Relay 、Galaxy Biotech、第一三共均在开发单抗类药物，拜耳则在同步开发单抗和ADC药物。

安进/再鼎医药开发的bemarituzumab是一款靶向FGFR2b的first in class亚型选择性人源化单克隆抗体。它不仅可阻断FGFR2b与FGFs配体（FGF7, FGF10和FGF22）结合，抑制FGFR2b的激活，从而抑制若干下游通路，还可通过募集自然杀伤细胞，增强抗体依赖性细胞介导的细胞毒作用（ADCC）直接杀死肿瘤细胞。bemarituzumab的特点是不会抑制代谢相关的FGF23（FGFR1的配体），因此避免了泛FGFR抑制剂相关的高磷血症风险[10]。基于一项名为FIGHT的一线治疗FGFR2b阳性、局部晚期或转移性胃癌和胃食管交界处癌患者的II期临床研究数据，bemarituzumab先后获得了美国FDA和NMPA的突破性疗法认定，该药物目前也是开发进展最快的FGFR2抑制剂。

成人体内FGF19配体主要作用于肝脏，能够抑制胆汁酸合成，调节胆汁酸稳态，参与葡萄糖、脂质和能量稳态的调节等。但过表达的FGF19与其受体FGFR4结合可导致FGFR4信号通路过度激活，从而诱发肝细胞癌的发展。因此，有不少企业致力于开发专门用于肝细胞癌的高选择性FGFR4抑制剂。

fisogatinib（BLU-554）是一款选择性FGFR4抑制剂，由基石药业从Blueprint Medicines引进。针对HCC 的I期研究（NCT02508467）结果显示，在不同剂量下，FGF19 阳性患者的ORR为17% [中位缓解持续时间：5.3个月（95% CI，3.7-未达到）]，FGF19阴性患者的ORR为0%。此外，云顶新耀拥有全球权益roblitinib、和誉医药的ABSK011、首药控股的SY-4798、诺诚健华的ICP-105等，同样也是选择性的FGFR4抑制剂。

TYRA-30由Tyra Biosciences开发，是一种选择性FGFR3抑制剂，主要克服现有FGFR抑制剂的两大缺陷：(1)克服V555 gatekeeper突变引起耐药；(2)选择性抑制FGFR3，避免脱靶引起的副作用(如FGFR1相关的高磷血症)，目前处于临床前开发阶段。

副作用只是一方面，对于肿瘤患者而言，控制病情是关键，并且高磷血症在临床上可通过饮食和药物控制。KIN003是一款新一代FGFR1-3抑制剂，由Kinnate Biopharma开发，是为了克服现有FGFR抑制剂(erdafitinib、pemigatinib、futibatinib)耐药突变专门设计，对于gatekeeper和molecular brake突变都有活性。KIN003目前也处于临床前开发阶段。

总结

不论是泛FGFR抑制剂，还是精确亚型的FGFR高选择性抑制剂，都有其临床价值和市场前景。多靶点抑制剂、泛FGFR抑制剂已经在临床研究中取得不俗的表现，仍然是疾病治疗的重要选择。不过，针对当前药物的不良事件持续提高药物安全性、克服耐药以及不断提高临床获益也是药物研究持续进步的动力。期待，FGFR亚型选择剂在临床中的进一步突破，为患者提供更优的治疗体验。

参考资料

[1]Sleeman, M. et al.Identification of a new fibroblast growth factor receptor, FGFR5. Gene 271, 171–182(2001).

[2]Mehdi Touat, Ecaterina Ileana. Targeting FGFR Signaling in Cancer. Clin Cancer Res; 21(12) June 15, 2015

[3]PIASECKA D, BRAUN M, KITOWSKA K, et al. FGF/FGFRs-dependent signalling in regulation of steroid hormone receptors-implications for therapy of luminal breast cancer[J]. Journal ofExperimental & Clinical Cancer Research,2019, 38(230): 1-12. DOI: 10.1186/s13046-019-1236-6.

[4]Masaru Katoh. Fibroblast growth factor receptors as treatment targets inclinical oncology. Clinical Oncology. FEBRUARY 2019 | volume 16. https://doi.org/10.1038/s41571-018-0115-y

[5]Teresa Helsten , Sheryl Elkin. TheFGFR Landscape in Cancer: Analysis of 4,853 Tumors by Next-GenerationSequencing. Clin Cancer Res; 22(1) January 1, 2016

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[7]Graham RP, et al. Hum Pathol. 2014;45:1630‒1638.

[8]Farshidfar F, et al. Cell Rep. 2017;18(11):2780–2794.

[9] Ross JS et al. The Oncologist.2014;19:235–242.

[10]Daniel V.T. Catenacci, Drew Rasco.Phase I Escalation and Expansion Study of Bemarituzumab (FPA144) in PatientsWith Advanced Solid Tumors and FGFR2b-Selected Gastroesophageal Adenocarcinoma.J Clin Oncol 38:2418-2426.