给药 | 前药技术在肺部吸入制剂中的应用概况

文丨沙罗

相比于口服或注射等全身性给药，肺部吸入药物通过特殊给药装置直接进入呼吸道发挥治疗作用，已经在哮喘和慢性阻塞性肺病治疗方面展示出了明显优势。到20世纪70年代，短效β受体激动剂、短效M胆碱受体拮抗剂、吸入皮质类固醇（ICS）在哮喘和慢性阻塞性肺病的治疗方面取得了长足的进展，代表性药物包括沙丁胺醇、异丙托溴胺和二丙酸倍氯米松等。这些吸入药物通常称为第一代吸入药物，其作用时间较短，每日需用药4~6次。到上世纪90年代，医药企业研发了第二代长效吸入药物，实现了每日2次的给药频率，代表性药物有福莫特罗、色托溴胺、丙酸氟替卡松和布地奈德等，第二代吸入药物代表了当前吸入疗法的金标准。2012年至今，吸入药物已发展至第三代，ICS、长效β效受体激动剂和长效M胆碱受体拮抗剂的联合疗法使每日1次的超长效吸入产品成为可能，代表性药物有糠酸氟替卡松、维兰特罗、芜地溴铵等。

吸入给药能够在呼吸道感染部位保持较高的局部药物浓度，从而降低耐药性的风险，但给药后通常会从肺部迅速吸收进入体循环，需要高剂量给药；且药物难以在病灶蓄积，无法实现有效治疗，有效的吸入药物尚待进一步研发，因此，针对候选药物的缺陷进行个性化结构修饰以满足吸入治疗的要求是目前可以选择的吸入药物开发途径。

1.前药的概念与分类

前体药物也称前药，最早由Albert于1958年提出，前药是经生物转化后才显示药理作用的化合物。前药技术通过药物分子结构修饰赋予药物溶解度增加、稳定性增强和渗透性改变等特点，进入人体后经酶或化学作用释放活性成分，发挥药效。根据前药的功能和肺吸入药物开发的需求，前药技术在吸入药物研发中的应用，主要包括改善理化性质、减毒、长效和靶向四大类。

1.1改善理化性质

部分药物自身溶解特性不适用于肺部吸入递送，利用前药手段可以改变药物原有理化性质，从而便于肺部给药及提高患者顺应性。异丙酚是一种强效抗惊厥药物，大剂量腹腔注射会引起急性毒性作用，然而异丙酚是一种黏稠且与水不相溶的油，不适用于肺部递送。制备成异丙酚半琥珀酸酯前药后可配制成水溶液，吸入肺部时具有良好的耐受性且起效迅速。以较低剂量向肺内递送可实现等效的癫痫发作保护，而无急性毒性。

载药量低是吸入药物载体存在的一大难题。亲脂性前药可以显著增加纳米粒载药量。氯霉素和甲砜霉素的亲脂性棕榈酸酯前药分别用于制备聚乳酸-羟基乙酸共聚物纳米粒或纯前药纳米粒，喷雾干燥后得到可吸入干粉，微粒载药量达到14%~34%（原药纳米粒载药量仅为1%~5%）。

1.2减毒作用

部分药物由于毒性较大在多次或高剂量给药过程中会产生严重的毒副作用，减轻药物毒副作用是药物递送的关键。克服肺部疾病不良反应的潜在方法之一是通过吸入局部递送活性化合物来减少全身吸收，前药则可以通过修饰进一步降低药物毒性，将两种手段结合，可以达到良好的减毒增效目的。

多粘菌素E用于治疗革兰阴性菌感染，由于吸入给药会引起毒性，其通常被制成一种非活性前体药物-多粘菌素E甲磺酸钠（CMS）。CMS是通过带负电荷的甲磺酸盐部分掩蔽粘菌素上的伯胺产生的，其在体内会迅速水解成一系列中间的甲烷磺化衍生物，最终生成粘菌素。CMS气溶胶给药后的抗菌效果显著优于静脉给药，欧洲已批准CMS干粉吸入剂（Colobreathe）上市。

1.3长效作用

对于肺部局部作用的药物，肺部驻留时间和局部药物浓度直接决定了其在肺部的疗效。药物在肺部的长时间驻留有利于维持较高的肺部药物浓度，实现长效，降低给药频率，提高患者依从性。因此，延缓吸收、延长肺部驻留时间和改善药物在肺部的药代动力学是提高药物在肺部疗效的关键。

酯化是一种延长药物肺部驻留的常用手段，可以提高药物亲脂性，提高药物的肺部亲和性，延缓吸收清除，延长肺部驻留。美罗培南因其分子量小且易溶，肺部给药后会经由肺上皮快速吸收进入全身循环，肺部驻留时间短。使用疏水苯甲酸酯和甲醛桥化学掩蔽美罗培南的亲水性羧酸和胺官能团，合成美罗培南的一种新型不溶性前药MRPD。体内研究表明气管滴注给予MRPD黏液穿透晶体可在豚鼠肺中产生持续较高水平的美罗培南。

药物与大分子化合物的偶联也是一种延长吸入性小分子在肺内驻留的常用策略。PEG化是肺部递送最常见的大分子前药手段。单取代和双取代强的松龙-聚乙二醇水解酯（2kDa）缀合物透过离体大鼠肺上皮的吸收半衰期分别比游离药物溶液延长约4倍和8倍。紫杉醇与PEG（20kDa和6kDa）缀合物在肺部给药表现出比商业制剂紫杉醇（Taxol）更好的抗肿瘤效果。且由于20kDa的缀合物在肺部停留时间更长，在小鼠肺癌模型中气管滴注单剂量下抗肿瘤功效显著强于6kDa。

1.4靶向作用

肺部给药本身就是一种靶向肺器官的药物递送途径，前药技术则可进一步通过主动靶向或定点生物激活来实现靶向作用。

表皮生长因子受体（EGFR）在人类肿瘤特别是非小细胞肺癌中过度表达。顺铂通过配体交换反应负载到明胶纳米粒上，用生物素化表皮生长因子（bEGF）对明胶-顺铂（GP-Pt）纳米复合物的表面进行修饰。吸入GP-Pt-bEGF可以靶向表皮生长因子受体高表达的细胞，从而在肺部肿瘤部位中获得高顺铂剂量。

针对靶区内不同于其他组织的特殊生理条件，可以实现定点生物激活释药。转移性肿瘤具有高水平的活性氧（如过氧化氢），前药可以被肿瘤细胞内过氧化氢激活并引发潜在的抗转移瘤治疗。一种过氧化氢激活的治疗药物ProDrug7以硼酸酯作为触发单元，香豆素用作荧光基团以监测活性成分羟基喜树碱的释放，气管内给药后在转移性肺癌的小鼠模型中显示出有效的抗肿瘤活性。

前药设计可以满足新型吸入药物开发的不同要求，通过酯化修饰或与大分子化合物偶联可以延缓药物从肺部的吸收，延长肺部驻留时间；利用靶部位的特殊结构或生理条件，通过靶头或特定化学键修饰可以实现肺内主动靶向给药或定点生物响应释药；通过个性化修饰可以获得适于肺部给药的理化性质以及降低药物的全身及肺部毒性。总体而言，前药技术的应用可以满足吸入药物开发的不同需求，为新型吸入药物的研发提供思路。

参考文献：

[1] 陈韡亚,杨飞飞,廖永红.前药技术在肺部吸入药物研发中的应用[J/OL].药学学报. https://doi.org/10.16438/j.0513-4870.2021-0588.

[2] 万妮,陈斌,李合,叶伟伦,王慧.肺部吸入给药系统的研究进展[J].中国新药杂志,2021,30(15):1386-1395.