树枝状大分子在药物递送系统中的研究应用

文丨小泥沙

树枝状大分子又名树枝状聚合物，简称树状分子，是指结构呈树状，高度支化的高分子，典型结构如下图所示。树状分子由三部分组成：分子中心核、支化单元内层和功能基团外层。常见类型包括聚-赖氨酸( PLL) 、聚-丙烯亚胺( PPI) 、聚-乙烯亚胺( PEI) 、聚-芳基醚和聚-酰胺基胺(PAMAM)。树状分子外层可进一步发生聚合反应构建代数更高的树状大分子或修饰官能，外层嫁接的大量官能团，赋予树状大分子更多的功能性，为树状大分子的改性和应用奠定了基础。基于其良好的结构优势，树状分子可作为纳米载体构建不同类型的药物载体，并结合各治疗策略特点实现高效精准治疗，从而在药物递送发挥重要作用。

树状分子的分子结构与传统意义上的线形聚合物的无规则线团结构不同，其分子结构较为紧密，空间具有三维立体结构，从而使其具有一些特殊的性能。首先，树状分子与其线形同系物在性质上的主要区别是溶解性的提高。树状分子的溶解性几乎是线形聚合物溶解性的 50倍。其次，由于有规整的球形结构，树状分子的黏度特性和相对分子质量之间表现出一种独特的关系，呈现为一个铃状曲线，存在一个明显的最大值，这与线性聚合物随着相 对分子质量的增大，其黏度增大不同。再次，树状分子的另一个特性就是可以将一种非极性的内层结构与另外一种极性的外层结构结合在一起，在胶束环境中显现出典型的胶束性质。各种不同树状分子的主客体性质很适合应用于药物释放体系中。

树状分子在药物递送系统中的应用

树状分子的独特特性，包括细胞宜摄取、多功能性、能够与药物结合或包载高分子量药物、循环时间长，使其成为潜在的药物载体。此外，其纳米结构可通过增强药物分子的渗透性，促进药物对肿瘤组织的被动靶向。由于合适的结构性质和受控尺寸，树状分子已成为医药应用中十分热点的材料，在口服药、透皮吸收药、眼用递药、骨靶向药、肿瘤靶向药等均有应用。

1、口服递药系统

口服给药途径是患者依从性最好的给药途径。通常对于抗癌药物优选口服给药途径，能降低给药成本并且促进更多长期药物治疗方案的使用。但是，不良的水溶性和较低的肠膜透过性限制了口服给药的吸收效率。使用树状分子作为药物递送媒介能够克服上述口服药物的缺点，增加口服药物的水溶性以及肠膜透过率。如抗癌药7-乙基-10-羟基-喜树碱( SN38) 与 G3.5PAMAM 的结合显示出更高的口服生物利用度，且能降低了其毒性。对树状分子介导的口服递药系统的药物动力学进行了研究总结，发现树状分子可显著改善口服特性较差药物的生物利用度。

2、透皮递药系统

透皮递药系统能够克服药物对胃肠道和肾 脏的损伤，延长药物的释放时间，提高药物的生物利用度。透皮制剂给药方法简单、易行、且释药速率平稳，减少给药频率，无口服制剂常见的血药浓度峰/谷波动。目前角质层是阻碍药品透皮吸收的主要障碍。通常，生物活性药物在其结构中具有疏水性部分，导致水溶性低，从而抑制了递送至细胞中的有效剂量。树状分子已被用于透皮递送系统，高度水溶性和生物相容性的树状分子能够通过透皮制剂改善药物性能，例如包载药物后能够增加药物溶解度，延长血液循环时间，能够和交织成脂质双分子层相互作用促进对皮肤的渗透作用，这些特点都有提高了递送药物的效率。

3、眼用递药系统

通常状况下，眼内递药的生物利用度很差，这是由于通过泪液循环或鼻泪管介导将多余的液体排出导致无法发挥作用。眼部制剂要求等渗、不致敏、可生物降解、无刺激性、生物相容，且在眼内具有良好的滞留性。树状分子具有纳米级范围，具有多个表面官能团，从而具有靶向性并易于制备，已成为眼用药物输送的重要研究领域。由于其结构特征，树状分子能够通过增加药物溶解度、生物分布、眼通透性，以及长效的药物输送能力，为眼部药物输送问题提供了实用的解决方案。

4、刺激-响应递药系统

树状分子已被广泛用于封装药物，其较大的内腔以及多价的表面基团，大大丰富了药物的药物动力学和药物靶向性。但是，非特异性药物或基因的释放通常会阻碍基于树状大分子递送系统的性能，会导致治疗效果有限以及带来不良反应。尽管靶向树状分子可以改善特定组织中聚合物的浓度，但仍然很难精确控制目标部位的药物释放。例如，通过非共价相互作用负载叶酸靶向树状分子内的抗癌药物在树状分子蓄积肿瘤部位之前显示出爆发释放曲线，而通过酯键与靶向树状分子偶联的药物太稳定以至于无法达到最 低有效浓度杀死癌细胞。基于PAMAM 刺激-响应的纳米载体具有释放可控性、靶向性和减少全身使用剂量的潜力。

5、骨靶向递药系统

肌肉骨骼疾病，如骨关节炎和骨质疏松症常影响患者生活质量，有效将药物传输至骨骼的药物传输系统的引起了开发者的兴趣。与肝 脏和肾 脏等其他器官相比，骨骼的血液流速较低，限制了大多数抗癌药物向骨骼的输送。骨以羟基磷灰石为主，其独特的组织学特征使得骨药物靶向性受到限制。而某些药物(如四环素和双膦酸盐)对骨中羟基磷灰石表现出高亲和力可以作为骨骼的靶向靶头，但这类靶头也增强了机体的总清除力，导致其制剂不能长效作用。通常，相 对分子质量≤30kDa 的药物，在通过肾 脏时容易被肾小球滤过而经尿液排泄。因此，开发具有高度特异性分布于骨转移活跃部位的靶向纳米颗粒是有效治疗骨转移的有效途径。因此，使用高分子载体是有效靶向骨药物的一种有前途的方法。

6、肿瘤靶向递药

肿瘤靶向递送是树状分子纳米粒在生物医学上最 具开发潜力的应用。与其他纳米载体一样，基于树状分子的纳米载体主要通过两种策略靶向肿瘤：被动靶向和配体介导靶向。利用EPR效应的被动靶向可在肿瘤部位导致依赖性的蓄积。尺寸在几十至几百纳米范围内的纳米载体，由于肿瘤部位的淋巴引流受损而倾向于通过肿瘤脉管系统渗出并局部积累，从而使药物到达肿瘤部位。但是，树状分子的大小通常在2～10 nm 的范围内，无法有效利用EPR效应。而且流体动力学尺寸小于3.5 nm 的树状分子会很快从系统循环中去除。为了解决这些问题并保持被动靶向，可将生物相容性的大分子(如PEG) 缀合到树状分子表面。配体介导的靶向策略能够使具有表面配体修饰的纳米载体具有肿瘤细胞靶向特异性。树状分子具有大量的周边反应性官能团，可以缀合多种配体以靶向肿瘤递药。另外树状分子具有增溶性的性质能够使某些难溶性抗肿瘤药物达到有效部位的浓度升高，如紫杉醇本身是难溶的，有研究将紫杉醇与羟基封端的G4 PAMAM以及双PEG 聚合物结合，研究对溶解度和细胞毒性的改变，发现结合物比游离紫杉醇的细胞毒性增加了 10 倍。

基于树状分子的纳米材料已引起了相当大的科学和临床关注。树状分子作为药物载体有如下优势：①稳定的单分子结构，在生理环境中可以避免结构塌陷；②拥有确定个数的表面官能团，可以修饰多种靶向配体，如靶向肽用于纳米药物的靶向递送；③内部空腔可以包载疏水性的小分子药物；④容易穿透细胞膜，增强细胞对小分子药物的摄取效率；⑤作为药物载体可延长药物在血液中滞留时间，控制药物在体内的释放速率，保护药物免受环境破坏，具有很好的缓释作用和靶向性。与其他纳米粒子相比，树状分子具有结构易控制、表面易修饰、能够负载亲水性及疏水性药物，缺点是可能会产生聚集以及具有一定的毒性。不过，随着人们对基于树状分子材料研究的增加，可以预见，树状分子纳米材料将在不久的将来对人类健康产生深远的影响。

参考文献

[1]陈雪君,刘亮.树枝状大分子在药物递送系统中的应用[J].中国药师,2021,24(08):537-544.

[2]魏珍珍. 基于树枝状大分子构建靶向纳米递药体系及体外评价[D].河北大学,2021.