上海医药2.9亿美元License out背后 损伤修复为何持续火热？

作者：树叶

近期，上海医药宣布与沪亚生物（HUYABIO）达成一项独家许可协议，授权其获得SPH6162在中国区域以外的制造、开发及商业化等权利。披露的信息显示，SPH6162为激酶抑制剂，通过抑制肿瘤细胞的损伤修复，达到对肿瘤细胞杀伤。

DNA损伤修复在PARP抑制剂成功之后，更是带火了合成致死概念。制药企业在这一领域的布局持续加速，新靶点、新药物的探索也是不断加码。然而，DNA损伤修复领域的药物发展也并非一帆风顺，缘何备受关注。

机制是基础，市场是空间

细胞不断受到外源性和内源性应激物的干扰，导致可能出现的DNA损伤，从而触发DNA损伤反应（DDR），进而激活多种DNA修复通路。2015年诺贝尔化学奖授予三位研究DNA修复机制的科学家，抑制肿瘤细胞中的DNA修复机制也被认为是治疗癌症最有希望的方法之一，也被誉为是多种癌症游戏规则的改变者。DNA损伤修复涉及多种细胞信号通路，也已经成为创新药新靶标探索中的重要领域。

来源：Cell Signaling Technology

PARP、DNA-PK、WEE1、ATR、ATM、CHK1和CHK2等是相对成熟的修复机制靶标。其中，聚（ADP-核糖）聚合酶 (PARP) 是一种参与碱基切除修复的酶，碱基切除是修复DNA单链断裂的关键途径。PARP是修复损伤领域首个完成概念验证并成功上市药物的靶标，奥拉帕利更是PARP抑制剂的代表性药物。

随着对PARP抑制剂作用机制的进一步研究，奥拉帕利的适应症领域也在不断拓展。在卵巢癌、输卵管癌和腹膜癌的基础上，已经拓展至乳腺癌、胰腺癌和去势抵抗前列腺癌领域；肺癌（SCLC/NSCLC）、三阴性乳腺癌的临床研究也在进行中。广泛的适应症潜力造就了市场空间的持续扩大，2020年奥拉帕利销售额已经突破25亿美元。2021年，PARP抑制剂家族又迎来新成员，百济神州帕米帕利获批上市，4家PARP抑制剂角逐国内市场。

然而，PARP抑制剂的开发也并非顺风顺水。大约20年前，Steve Jackson教授和他团队着手寻找可以阻断DNA修复途径的药物，并在英国癌症研究中心和剑桥大学的帮助下，成立了KuDOS Pharmaceuticals。2005年4月，KuDOS与Alan Ashworth等科学家合作，在《Natrue》发表一类潜在药物的新研究，证明PARP抑制剂可以抑制携带BRCA1/2缺陷的乳腺癌细胞生长，对小鼠BRCA相关肿瘤的测试也获得类似的结果。这也是 PARP 抑制剂第一次显示出有望用于乳腺癌治疗的潜力。

2006年，阿斯利康收购了KuDOS Pharmaceuticals，将KU-0059436更名为AZD-2281，也就是后来的奥拉帕利，并推进这个药物用于癌症治疗的临床试验。然而，临床结果却令人失望，没有显示OS的获益，阿斯利康甚至搁置了该药物开发。直到针对BRCA基因缺陷晚期卵巢癌患者中分析获得的鼓舞性数据，才重新开启了奥拉帕利的拓展之路。

奥拉帕利之后，阿斯利康再次加大在该领域的布局，开发了新一代PARP抑制剂AZD5305。AZD5305进一步实现高度选择性，精准靶向抑制PARP1而不抑制PARP2，有望避免因奥拉帕利抑制PARP2而表现出的血液毒性等不良事件。

PARP之外，虽然DNA-PK、WEE1、ATR、ATM等靶标尚未有药物上市，不过也是吸引了众多企业布局。在这些领域，阿斯利康同样也有多个产品。

European Oncology & Haematology. 2018;14(Suppl 1):2–7

PARP7/14、Pol θ、Cdc7、RAD51、PARG等后起新秀在DNA损伤反应中的作用也在逐步得到确证，多个创新靶标的相关药物也已经开启临床探索。摆脱了PARP抑制剂在机制上的合成致死限制，损伤反应中的创新靶标不仅具备了一定的单药治疗潜力，也存在机制上的协同。化疗、放射疗法、核素偶联药物等都会造成DNA的损伤，也就促成了与损伤修复途经药物的联合增效。适应症的拓展，也势必会助推市场空间的进一步扩大。

Molecular Cancer (2020) 19:49

https://doi.org/10.1186/s12943-020-01167-9

可以说，阿斯利康通过自主开发，在损伤修复领域进行了广泛的产品布局。国内企业之中，英派药业是旗帜鲜明地聚焦DNA损伤修复通路，以自主研发的产品为基础，在相对成熟的领域构建了覆盖广泛的DDR产品组合。PARP抑制剂（senaparib/ IMP4297）、Wee1抑制剂（IMP7068）已经在全球范围中开展卵巢癌、前列腺癌、小细胞肺癌等适应症的临床开发。ATR抑制剂IMP9064也获得美国食品药品监督管理局（FDA）I/II期临床研究许可，ATM抑制剂IMP08、Chk1/2抑制剂IMP10和DNA-PK抑制剂IMP11处于临床前研究阶段。

然而，对于创新性靶标的探索国内仍然处于早期阶段。如何快速进入损伤修复领域，构建自己的优势阵地，交易合作也就成为可以选择的方式。

创新产品是关键，合作交易做助力

华东医药与Exscientia达成战略合作，通过人工智能加速针对DNA损伤应答基因转录控制的药物开发。作为同属一个集团的制药企业，远大医药则布局了多款放射性药物，包括NMPA已经批准上市的钇[90Y]树脂微球，临床核素偶联药物177Lu-TLX591、TLX250以及TLX101等。尽管双方作为独立实体运行，但也不排除合作的可能，前提便是创新产品的潜质以及机制上的协同。

2021年8月，再鼎医药与Schrödinger公司针对肿瘤DNA损伤响应机制在全球范围内达成研发及商业化合作。再鼎医药开展这项合作的目的，除了针对DNA损伤反应通路开展早期药物发现外，也将探索与PARP抑制剂尼拉帕利等现有管线产品的潜在联用。虽然，尼拉帕利在临床治疗时不需要检测BRCA1/2缺陷状态，但是，对于不同状态的BRCA1/2人群却也存在获益差异。因此，DNA损伤反应通路产品无疑也是增强尼拉帕利临床获益的潜在途径。

除了国内企业，跨国公司或国外机构也在通过合作交易快速介入DNA损伤修复领域。德克萨斯大学MD安德森癌症中心10月份与Schrödinger达成合作协议，共同开发WEE1抑制剂。AZD1775是阿斯利康在2013年支付默沙东5000万美元的预付款后获得的一款WEE1抑制剂，目前仍处于临床Ⅱ期开发。尽管AZD1775在临床试验中证明有效，但由于治疗窗较窄，需要间歇性给药，可能影响其单用或联合治疗。就安全性而言，ZN-c3目前显示了差异性潜质，不仅可以实现每日给药，不良反应的发生比例也较AZD1775有所改善。

或许，正是ZN-c3这种差异化的潜质，吸引了葛兰素史克（GSK）的合作。2021年4月，Zentalis 和GSK达成的临床合作协议，将联合评估ZN-c3与尼拉帕利在晚期上皮性卵巢癌患者中的治疗功效。通过这项合作，GSK也算是再次拓展了DNA损伤修复领域。

此外，诺华近年来也是频频布局放射药物。2017年，以39亿美元收购AdvancedAccelerator Applications获得放射性偶联药物Lutathera（(177镥)镥氧奥曲肽）；2018年10月以21亿美元收购Endocyte，再次收获小分子靶向放疗前列腺癌药物177Lu-PSMA-617。其中，Lutathera已经成功上市，177Lu-PSMA-617也在前列腺癌中取得阳性结果，其上市申请已被FDA授予优先审查。同样，诺华也是基于放射药物的协同机制，开展与Artios Pharma为期3年超13亿美元的合作，以发现并验证下一代DDR靶标，以增强诺华的放射性配体疗法优势。

总之，无论企业是通过自研加速，还是合作交易，都在持续布局DNA修复损伤领域的创新药物。对于首次布局该领域的创新药企，自然也是看中了DDR损伤修复机制药物的临床潜力和市场前景。DDR损伤修复机制药物潜在的广泛适应症潜力，是药企进入新领域或巩固优势领域的有力手段。而对于合作交易，更多的也是考虑药物的机制协同，合作交易更多的是在企业现有产品的基础上做增益。

沪亚生物与上海医药达成本次合作也是如此。目前，沪亚生物仅有西达本胺和SHP2抑制剂HBI-2376两个肿瘤产品，DDR损伤修复机制药物潜在的广泛瘤种潜力自然也是沪亚增补自身管线产品的考量。而处于临床前阶段的SPH6162，就成了沪亚生物提高资源利用的选择。