乙肝NUC药物开发进展史和新旧作用机理解读

让更多人认识并了解新药研发领域，可以通过乙肝全球创新药开发特点和研究周期，略窥一二。临近2021年美国肝病年会，全球专注于乙肝新机理药物开发的药企，也都会带来更多新的临床前研究和临床试验数据，所以，最近关于全球慢性乙肝各种不同作用机制的新药科普会比较丰富。

乙肝药物研发，先认识复制的特点，了解这个领域的药研发展

一、药物开发先要了解HBV

对这么多不同的在研乙肝新药，科研人员其实主要还是从乙肝病毒自身的复制周期着手，因为只有充分了解HBV生命周期更多其他步骤（有别于NUC或IFN机理），才能够开发出候选药物，将其推向临床开发阶段。

乙肝病毒是一种人类已经知道的DNA病毒，因其DNA聚合酶的逆转录酶（RT）活性，它可以通过RNA中间体进行复制。虽然，全球已经开发出了多种核苷（酸）类似物（简称NUC疗法）和干扰素（IFN），它们都被临床工作者证明是可用有效的CHB疗法，但是，NUC疗法多数需要长期给药，此类抗病毒药物产生的耐药性，还可能带来一些严重潜在并发症。

二、耐药性一直困扰着科学家，直到TAF推向上市

乙肝和相关的药物耐药性研究，也被临床工作者广泛验证，包括乙肝病毒适应能力、药物遗传屏障、药物依从性和药物效力等，都和抗病毒药物耐药发展有关。乙肝病毒不仅是DNA病毒，并且还是一种有包膜很小的DNA病毒，属于嗜肝DNA病毒家族中的成员。

这种病毒会引起慢性肝炎，并经常容易导致LC和HCC。在核苷类似物被科学家开发上市以前，乙肝领域其实十分匮乏药物，直到口服核苷类似物研发上市，才改变了HBV领域治疗药物的格局！最早被美国FDA批准用于治疗CHB的是几种核苷类似物，包括拉米夫定，这是一种胞嘧啶 L-核苷类似物、阿德福韦酯，这是一种腺苷类似物、替比夫定，这是一种胸苷类似物、恩替卡韦，这是一种碳环鸟苷类似物；

以上有几种曾经都是小番健康直接负责开发的项目，并推向乙肝药物市场。虽然，这些药物的作用机理都已经被科学家阐明，但它们暴露出来的主要问题是耐药性和交叉耐药。以阿德福韦（ADV）为例，它是一种无环腺苷类似物（9-(2-膦酰基-甲氧基乙基)-腺嘌呤），在长期临床研究中，曾经被发现耐药性。

在科学家不断探索新型NUC疗法中，目前一线的是恩替卡韦（ETV）、富马酸替诺福韦二吡呋酯 (TDF) 和富马酸替诺福韦艾拉酚胺（TAF）。之所以继续开发此类药物，我们也应该弄清楚科学家的开发初衷，那就是上面提及的耐药性和交叉耐药。例如，ETV、TDF和TAF被临床工作者发现耐药率明显低于更早以前开发的NUC药物，由于更低耐药率和更有效方面优势，例如TDF或TAF才被成功推向乙肝药物市场。

三、了解cccDNA的来源

尽管现有NUC药物已经能够长期控制乙肝病毒复制，但他们多数需要长期甚至终身给药，且这种方法导致的乙肝表面抗原血清清除非常少见。之所以会出现这种现象，我们也要细细、耐心地向读者解释清楚原因，因为NUC疗法原本的作用机制，就不是针对乙肝病毒持久储存库，也就是我们经常听到的共价闭合环状DNA（cccDNA）形成的病毒基因组。

小番健康结语：cccDNA从哪里来？它主要是由感染性的病毒粒子当中的rcDNA在宿主细胞核中产生的，而且它还是宿主RNA聚合酶 II转录病毒RNA的正确模板。所以，从作用机制上看，虽然NUC疗法能够很大程度地阻断含有核衣壳的rcDNA形成，但是，乙肝病毒抗原和含有未成熟RNA的核衣壳，它们是仍然继续产生的！这些知识点，对于临床医生或一般读者，都是十分有必要知道的，上述解释也重在说明，为什么一旦停止NUC后，HBV复制又会完全恢复。

四、HBV再激活也和cccDNA有关

到目前为止，科学家对cccDNA都在努力探索，针对HBV-cccDNA持续或更新频率的研究也是热门课题之一。cccDNA稳定且持久地在肝细胞核中，可能持续几十年，这也就能解释曾经已经免疫控制或失去免疫抑制后，HBV还会再度被激活，这些都和cccDNA有关。对这些知识点，您可能有必要知道，包括这个领域的临床医生。对于那些对核苷类似物存有偏见，思想偏激的作者，小番健康想提醒您一句，不懂请不要乱科普，请尊重药物工作者的专业知识和辛勤付出，谢谢！

以往的拉米夫定、阿德福韦酯等开发还是对这个研究领域很有意义的，药物更迭很正常，医药研发先要阐明药物具体的作用机理，审批后方可进入临床研究。此外，了解新药研发技术，对国内外科学家相互交流学习研发经验也很有帮助！小番能力一般，水平有限！不足之处请见谅！祝周末愉快！