被寄生虫感染后肠道里发生了什么？《科学》揭示全新防御机制

一个难以置信的数据是，我们体内的细胞中，最多只有一半属于我们自己，其余的则是肠道微生物。它们帮助我们调节多种生理功能、维持健康，但同时，也让肠道成为危机四伏的战场。从致病性细菌到病毒、真菌，再到蠕虫等寄生虫，种类繁多的外来病原体向人体免疫系统提出了严峻的考验。

为了应对入侵的外敌，包括我们在内的哺乳动物早已演化出了一套防御机制，其中一个关键环节便是肠道中的抗菌蛋白。这类蛋白质分泌至肠道的黏液层，它们能靶向病原体的细胞壁或细胞膜，避免病原体与肠上皮细胞接触，从而抵御病原体的入侵。

此前，科学家们已经发现了多种抗菌蛋白。在细菌入侵时，这些蛋白质受到细菌的诱导，表达量会明显上调。但是，当入侵的病原体换成了寄生虫，情况就截然不同了。

与细菌不同的是，寄生虫感染会引发2型免疫应答。这时，大量抗菌蛋白的表达量明显下降了，其中一些蛋白质甚至难以检测。当这些蛋白质无力抵抗感染时，是什么继续维持着机体的抗菌屏障？

在一项发表于《科学》杂志的最新研究中，美国得克萨斯大学西南医学中心的研究团队找到了参与这个过程的抗菌蛋白。

研究团队首先分析了小鼠小肠上皮细胞中的蛋白质，寻找能够被寄生虫感染诱导的抗菌蛋白。而在细菌和寄生虫感染时表达量均上调的蛋白质，就成了研究进一步分析的目标。

就这样，研究团队选中了小脯氨酸丰富蛋白2A（SPRR2A）。对于领导这项研究的Lora Hooper教授来说，这个蛋白质再熟悉不过了——早在20年前，她就注意到了SPRR2A蛋白。在寻找受细菌诱导表达上调的蛋白质时，上调倍数最高的正是SPRR2A蛋白。但在此后很长一段时间内，都没有针对SPRR2A蛋白的研究出现。直到论文共同第一作者（同时也是通讯作者之一）胡泽汗博士作为博士后加入Hooper实验室，针对SPRR2A蛋白的研究才重新开启。

当寄生蠕虫感染肠道时，肠道内的免疫应答会迅速改变，这会导致肠上皮细胞更容易受损，同时细菌也更容易入侵组织。考虑到寄生虫与细菌感染的复杂关系，这项研究分别分析了SPRR2A蛋白在寄生虫和细菌感染肠道时的作用机制。结果显示，SPRR2A蛋白对两者诱导的表达，是受两条独立的信号通路控制的。

研究发现，在肠道细菌感染时，SPRR2A蛋白的表达量会通过TLR-MyD88信号通路的激活而显著上调。SPRR2A蛋白主要表达于肠道上皮中的杯状细胞和潘氏细胞，并分泌至黏液和肠腔中。SPRR2A蛋白可以选择性地杀伤肠道中的革兰氏阳性菌，从而和其他多种抗菌蛋白共同维持肠道黏膜的抗菌屏障。

而在寄生虫感染的情况下，肠上皮细胞中众多已知抗菌蛋白的表达显著降低，但此时肠道黏膜抗菌屏障的功能并没有明显减弱。因此，应该有某些未知的抗菌蛋白弥补了肠道黏膜的抗菌功能。而SPRR2A蛋白正好可以响应寄生虫感染所诱导的2型细胞因子（包括白介素-4和白介素-13），通过 IL-4/13-STAT6 通路的激活而被诱导表达。这个过程并不依赖于上段介绍的TLR-MyD88信号通路。

当用寄生虫感染Sprr2a基因敲除小鼠的肠道后，其肠黏膜抗菌屏障遭到严重破坏。这项体内实验也证实了SPRR2A蛋白在机体肠道遭受寄生虫感染时，所发挥的重要抗菌功能。

▲细菌和寄生虫感染时，SPRR2A蛋白的不同作用机制（图片来源：参考资料[2]）

在胡泽汗博士看来，这项研究非常重要的一点在于，它打破了以往的线性思维，同时关注了细菌与寄生虫感染对于同一种抗菌蛋白的影响，这样的交叉也取得了意料之外的发现。

那么，这项从小鼠体内取得的发现，能为理解人体的免疫系统提供怎样的启发？与小鼠不同的是，正常人体肠道内SPRR2A蛋白的表达量很低，基本上检测不到。然而研究提出了一种猜想：由于人体中更多的SPRR家族蛋白在另一个重要屏障皮肤中表达，因此研究者推测SPRR家族蛋白可能在皮肤中起到类似的作用，并且已经开展了相关研究。

同期的评论文章评价道，这项研究开拓了全新的研究思路。以往的研究往往会将宿主的因素忽略掉，而仅仅局限于某一类感染。但这项研究告诉我们，通过分析不同微生物类型在肠道中复杂的直接和间接（通过宿主免疫）相互作用，研究者将有望找到更多未知的通路。

注：原文有删减

参考资料：

[1] Zehan Hu et al. Small proline-rich protein 2A is a gut bactericidal protein deployed during helminth infection. Science (2021). DOI: 10.1126/science.abe6723

[2] Nicola Harris and Lakshanie Wickramasinghe. A helminth-induced antimicrobial protein. Science (2021). DOI: 10.1126/science.abm3876