葛兰素史克肾性贫血药物daprodustat两项3期临床试验成功

编译丨范东东

在美国FDA拒绝阿斯利康和FibroGen的roxadustat之后，新型口服贫血疗法的希望转移到后来的参与者身上。

日前，葛兰素史克daprodustat宣布在两项3期试验取得成功。

对于患有慢性肾病贫血的透析依赖和非透析患者，葛兰素史克的daprodustat在心脏安全性方面与传统的红细胞生成刺激剂(ESA)相匹配，该结果是通过首次主要不良心血管事件(MACE)的时间复合标志物衡量的。两项3期试验ASCEND-D和ASCEND-ND的详细数据将在2021年美国肾脏病学会肾脏周上公布。

凭借这两项试验的胜利，葛兰素史克计划在2022年上半年向美国FDA提交daprodustat文件，为该公司计划的消费者健康分拆后推出的首个新药做好准备。葛兰素史克最近将这种药物的最高销售潜力定在5亿至10亿英镑之间。自去年以来，葛兰素史克的合作伙伴协和麒麟一直在日本以Duvroq品牌销售这种药物。

积极的试验结果使daprodustat成为了第一种有望成功治疗肾病引起的贫血的缺氧诱导因子脯氨酰羟化酶抑制剂(HIF-PHI)，而且不需要考虑患者的透析状态如何。美国FDA此前因为药物显示出一些有关心脏的安全问题拒绝了roxadustat，另一家公司Akebia的vadadustat研发也因为可能会造成非透析依赖患者ESA心脏有关风险而遭遇挫折。

对于HIF-PHIs抑制剂治疗贫血来说，外界顾虑的问题从来不是它们的功效，而且治疗带来的潜在安全风险。在提高贫血患者的血红蛋白水平方面，在3期ASCEND-ND试验中，daprodustat在非透析患者中与安进Aranesp一样有效。在ASCEND-D试验中，daprodustat在透析患者中与Aranesp或安进和强生的Epogen、Procrit一样有效。ESA主要的安全问题是心血管风险，在ASCEND-D中，两种药物之间首次发生MACE的风险相似，风险比为0.93，daprodustat稍占优。在整个试验期间，25.2%的daprodustat服用者发生了主要的有氧运动事件，而ESA的这一比例为26.7%。

此外，在非透析人群中，roxadustat和vadadustat心脏安全数据均不理想，而daprodustat组和对照组的首次MACE时间风险相似，风险比为1.03，因此daprodustat试验达到了非劣效性标准。研究中19.5%的daprodustat患者发生重大心脏事件，而ESA的这一比例为19.2%。然而，在所谓的治疗中MACE分析中，该分析计算了从开始用药到最后一次给药后28天之间发生的事件，结果使daprodustat处于不利地位，葛兰素史克药物的首次MACE风险高出40%。具体结果显示，daprodustat组的比率为14.1%，而Aranesp组的比率为10.5%。

除了MACE风险外，美国FDA指出roxadustat的一个重要安全问题是血栓率增加。对于这两项试验，葛兰素史克为其试验设定了一个次要终点，旨在表明daprodustat在MACE加血凝块的复合标志物上比ESA效果更好。然而，这两项试验均未能显示出葛兰素史克药物具有优越性。在透析患者中，ASCEND-D试验显示出有利于daprodustat的趋势，这一积极趋势是由daprodustat血管血栓形成事件数量减少所致。然而在非透析患者中进行的ASCEND-ND试验并未遵循上述趋势。

在得出daprodustat至少与ESA相比没有心脏问题的结论之前，仍需要额外考虑另一项试验数据。在事件透析患者进行的ASCEND-ID的第三阶段试验中，与Aranesp相比，daprodustat组的高血压恶化率在数值上更高（24% vs. 19%）。ASCEND-ID试验也无法最终衡量患者组间的心血管差异。

总之，试验数据基本表明了daprodustat是一种与传统ESA具有相似功效和安全性的药物。但不意味着ESA未来的市场前景岌岌可危，口服药物仍然有望在市场上与注射剂一起占有一席之地。就目前而言，非透析性贫血人群的治疗相对不足，部分患者不喜欢注射。而且贫血治疗目前仍然是需要医生监督的过程，临床上对于口服贫血药物仍将有实际的市场需求。

参考来源：GlaxoSmithKline's novel anemia drug succeeds where AstraZeneca-FibroGen, Akebia failed