JCO｜分层治疗可降低儿童霍奇金淋巴瘤患者长期副作用

撰文 | 王沛璐

根据美国流行病学数据，霍奇金淋巴瘤占儿童恶性肿瘤的6%，儿童发病率在15~19岁青少年中最高。为提高疗效、降低副作用，其治疗方案在过去半个世纪经历了许多演变。

霍奇金淋巴瘤化疗方案速览

ABVD: 多柔比星A、博莱霉素B、长春花碱V、达卡巴嗪D

MOPP: 氮芥M、长春新碱O、甲基苄肼P、强的松P

ABVE/PC: 多柔比星A、博来霉素B、长春新碱V、依托泊苷E+、强的松P、环磷酰胺C

OEPA: 长春新碱O、依托泊甙E、泼尼松P、多柔比星A

COPDAC: 环磷酰胺C、长春新碱O、泼尼松P、达卡巴嗪DAC

COPP: 环磷酰胺C、长春新碱O、甲基苄肼P、强的松P

COPP/ABV: 环磷酰胺C、长春新碱O、甲基苄肼P、强的松P+、多柔比星A、博来霉素B、长春花碱V

化疗是霍奇金淋巴瘤的主要治疗方法之一，其方案常以ABVD、MOPP为骨架。为了降低生殖毒性及其他远期副作用，儿童霍奇金淋巴瘤往往会选用无烷化剂方案，比如ABVE/PC方案（北美）、OEPA和COPDAC方案（欧洲）。由于霍奇金淋巴瘤细胞分裂活动较高、对放疗敏感，自上世纪70年代扩大野放疗 （EFRT，照射受累野及野外更大区域）被用于临床，如今美国儿童霍奇金淋巴瘤5年生存率已超过95%。近几年治疗方案改进主要以降低远期不良反应为目标，总体趋势是高剂量、宽照射野的放疗逐渐减少、精准分层的综合治疗逐渐增多。

相比于其他肿瘤患者群体，霍奇金淋巴瘤幸存者的晚期死亡和严重并发症风险更高，如继发恶性肿瘤、心血管疾病、肺部病变、性功能障碍、糖尿病等内分泌异常。上世纪90年代危险度分层治疗 （risk-adapted therapy）首次用于儿童霍奇金淋巴瘤，宗旨是在疾病进展、复发风险小的患者中避免过度治疗，而为高风险患者提供更高强度的前期治疗。所谓危险度分层治疗，是指根据患者的预后相关指标如肿瘤分期、B体育bd、结节外受累等决定治疗方案。尽管少量研究提示分层治疗儿童霍奇金淋巴瘤的长期并发症较少，然而该结论仍缺乏足够的证据支持。

2021年7月10日，联合团队发表于Journal of Clinical Oncology题为Impact of risk-adapted therapy for pediatric Hodgkin lymphoma on risk of long-term morbidity: a report from the Children Cancer Survivor Study的文章中，研究者使用北美儿童癌症幸存者研究（CCSS）队列中确诊于1970~1999年的霍奇金淋巴瘤幸存者数据，比较了近三十年接受不同治疗的幸存者中严重并发症的发病率，从而分析危险度分层治疗对长期副作用的影响。

按照美国NCI的常见不良事件评价标准CTCAE v4.03，该研究仅考虑3级（严重或者致残）、4级（危及生命、需要紧急治疗），及5级（死亡）的慢性健康状况，并专注于三大类并发症：心肺疾病、继发恶性肿瘤，及内分泌病变。研究者验证了以下假设：

(1) 并发症风险在1990~1999年确诊幸存者中比1970~1979年确诊幸存者低；

(2) 相比接受单一斗篷野放疗（照射受累野及大部分纵膈上淋巴结）的幸存者，接受综合治疗的幸存者，如COPP/ABV方案、ABVE/PC及受累野放疗（IFRT，照射受累野及周围淋巴结）方案，并发症风险更低；

(3) 相比于其他幸存者，未接受放疗而采用多药化疗方案的幸存者并发症风险较低。

研究者还估算了按照典型风险度分层治疗的霍奇金淋巴瘤幸存者发生严重并发症的风险。

研究者将2996名确诊后随访≥5年的儿童幸存者按照确诊年份分成了三组：1970~1979年 （n=1097），1980~1989年 （n=1057），1990~1999年 （n=842）。三组幸存者在疾病复发率上无明显差异，可以观察到放疗的剂量和范围在逐渐降低，而中等剂量烷化剂和蒽环类药物的使用逐渐增多（如下图所示）。

不同时期人群治疗剂量分布: (A) 胸部放疗, (B) 腹部放疗, (C)蒽环类, (D)烷化剂。

研究发现，这些幸存者在35岁时出现3~5级慢性健康状况的累积发病率达31.4%，其中心肺疾病（10.1%）、内分泌疾病（13.3%）及继发恶性肿瘤（9.4%）的发病率相近（如下图所示）。女性幸存者（41.3%）中严重并发症发生风险为男性幸存者（23.1%）的两倍，该差异是由内分泌病变、继发恶性肿瘤造成的。90年代诊治的幸存者发生3~5级并发症风险比70年代的幸存者低20%，其中继发恶性肿瘤风险降低最为明显（由70年代的10.9%降至5.7%）。

严重并发症 (3-5级慢性健康状况) 累积发病率: (A) 总体及三大类并发症, (B) 性别差异, (C) 诊断年代差异。

相比高剂量（≥35 Gy）扩大野放疗，接受局限于胸颈部的高剂量斗篷野放疗的幸存者继发恶性肿瘤的风险降低了50%，但总体3~5级慢性健康状况没有太大改善 （如下图所示）。在高剂量胸部放疗之外，增加烷化剂或蒽环类 （如MOPP、COPP、或ABVD方案）并没有显著增加发生3~5级慢性健康状况风险。相比于接受单一高剂量斗篷野放疗者，接受较低放疗剂量（

不同治疗组严重并发症(3-5级慢性健康状况)累积发病率

在控制诊断年代、性别、确诊时年龄等因素后，研究者发现，接受蒽环类药物的幸存者存在更高的心肺疾病风险，而1990~1999年接受治疗的幸存者的总体严重并发症、继发恶性肿瘤及心肺疾病的风险更低。接受高剂量烷化剂 的幸存者发生严重并发症的风险比未使用烷化剂的要高，而使用低剂量斗篷野放疗比使用高剂量斗篷野放疗的幸存者发生并发症风险要低。根据儿童肿瘤协作组低分险、中风险治疗方案，接受风险分层治疗的儿童幸存者在30岁时累积严重并发症发病率（14.5%）低于接受高剂量胸部放疗的幸存者（25.1%）。

接受不同治疗的幸存者30岁时3-5级慢性健康状况的累积发病率

总体而言，这项研究指出，危险度分层治疗儿童霍奇金淋巴瘤有助于降低长期副作用，当治疗方案中不包含放疗时，幸存者远期心肺疾病和继发恶性肿瘤的风险最小，而分层治疗方案可进一步降低长期并发症风险。研究还指出女性更可能经历儿童时霍奇金淋巴瘤治疗带来的副作用，特别是放疗相关的继发恶性肿瘤和内分泌病变，而用于进展或复发肿瘤的挽救治疗有着和70年代扩大野放疗相当的长期副作用。

虽然研究有局限，比如仅纳入生存期>=5年的幸存者，并不能全面地揭示儿童霍奇金治疗的利弊，但它为进一步改善治疗方案、提高儿童HL幸存者的生存质量以及长期护理提供了方向。

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排版 | 车洁 校对 | uu