重磅！灵敏度提升至94.6％，粪便中的这2种细菌可精准预测胃癌

近日，“一家五口感染幽门螺旋杆菌”的新闻引发热议，幽门螺旋杆菌是一种传染性很强的细菌，人感染后，轻则导致口臭胃炎，重则会诱发胃溃疡甚至胃癌，目前，幽门螺旋杆菌已经被世界卫生组织定位为一级致癌物。机体的胃肠道微生物环境纷繁复杂，除了幽门螺旋杆菌外，还存在着成千上万种细菌，可以想见，这些微生物中的某些也许跟幽门螺旋杆菌一样也在胃癌的发生发展过程中扮演着重要的作用。

两种细菌，精准筛查胃癌

曾有研究比较了慢性胃炎、肠上皮化生和胃癌患者胃黏膜微生物群落的组成、多样性和丰富度，发现相比于胃炎组和肠上皮化生组，胃癌组的螺杆菌科的相对丰度明显下降，而链球菌科的相对丰度则明显增加，胃癌组的肠道微生物多样性也明显增加[1]，这种差异也许可以被利用作为胃癌诊断和治疗新手段的开发。

近日，上海交通大学医学院附属仁济医院副院长、消化科主任房静远教授团队在权威医学期刊《胃肠病学》（Gastroenterology）上发文[2]，首次报道了癌前病变、早期和晚期胃癌患者粪便中存在两种细菌咽峡链球菌（Streptococcus anginosus）和星座链球菌（Streptococcus constellatus）的富集，可以作为预警和筛查胃癌的非侵入性的生物标志物。

这是一项大规模多中心研究，从中国的10个医院共招募了1043名患有胃癌或慢性胃炎的志愿者，收集其胃组织和粪便样本。将其分别分为3个独立的队列，其中发现队列（n=50）用于探索特定的胃癌富集的菌落，包含25名胃癌患者和25名慢性胃炎患者，这些患者均来自于上海仁济医院；训练队列（n=510）用于在更大规模上测试候选菌落的可靠性，包括216名慢性胃炎患者、51名早期胃癌患者和243名晚期胃癌患者，患者均来自于上海仁济医院；验证队列（n=483）来自北京、天津、上海等地的9家医院，包括227例慢性胃炎患者和100例早期胃癌患者和113例晚期胃癌患者，用于确定多中心范围下的粪便诊断表现。

图1 研究设计

胃癌患者肿瘤组织和粪便两种菌富集

16s rRNA基因分析显示相较于慢性胃炎组，胃癌组厚壁菌门和链球菌属比例明显上调，在种水平上，咽峡炎链球菌（Sa）和星座链球菌（Sc）比例在胃癌中显著增加。这也通过qPCR得到了验证，肿瘤组织中，Sa的相对丰度相比于对照黏膜高出1.9倍，而在粪便中，胃癌组Sa的相对丰度则比慢性胃炎组高出22.2倍，针对Sc的比较也得到了类似的结果。以上发现提示，与慢性胃炎患者相比，Sa和Sc在胃癌患者的肿瘤组织和粪便中显著富集，且在粪便中富集的程度更高。

图2 胃癌粪便和肿瘤组织Sa和Sc丰度升高

接下来作者评估了肿瘤侵袭的深度对Sa和Sc的影响，发现早期胃癌肿瘤组织中的Sa丰度比晚期胃癌高出2.6倍，较慢性胃炎组的对照粘膜高出7.5倍，此外，Sa和Sc的丰度在早期胃癌患者的粪便中也较慢性胃炎患者高，分别增加了27.3倍和10.9倍。从慢性胃炎到上皮内瘤变（胃癌的癌前病变）再到胃癌要经历多步骤的、复杂的组织学过程，研究者发现，Sa和Sc在上皮内瘤变患者的粪便中丰度已经较慢性胃炎患者显著上升，即在癌前病变阶段，这两种细菌就已经呈现显著富集，提示这两种细菌是早期胃癌发生的重要预警信号。

作者亦评估了幽门螺旋杆菌与这两种细菌之间的关系，发现Sa和Sc与幽门螺旋杆菌在胃癌肿瘤组织中存在轻微正相关，但在胃炎组织中不存在相关性，此外，这种相关性在早期胃癌中比晚期胃癌中更为明显。作者将慢性胃炎患者进一步划分为感染幽门螺旋杆菌组和未感染幽门螺旋杆菌组，发现两种细菌均在未感染幽门螺旋杆菌胃炎组的胃粘膜中富集，但在粪便中，两组的Sa和Sc丰度并没有明显差异，意味着使用粪便中Sa和Sc的丰度进行胃癌筛查并不会受到幽门螺旋杆菌感染的影响。

高灵敏度，两大队列验证诊断价值

那么，Sa和Sc在胃癌诊断中的价值究竟如何呢？

作者首先使用了训练队列评估了粪便中的Sa和Sc将健康人和早期胃癌患者区分开来的表现，在最佳cut-off值下，粪便中Sa诊断早期胃癌患者的灵敏度可以达到75.6%（即患有早期胃癌的患者有75.6%可以通过此法检测出来），而Sc灵敏度可以达到84.4%，如果同时考虑两个菌种（Sa ∪ Sc，即Sa富集或Sc富集或二者均富集的均判定为患有胃癌），能够将灵敏度提高至91.1%，假阴性率仅为8.9%。对于晚期胃癌患者，Sa∪Sc再加上血清肿瘤标志物癌胚抗原（CEA）可以将筛查灵敏度提升至85.2%。

最后，作者使用验证队列对训练队列中得到的数据进行了验证，在两个独立的队列中得到了较为一致的结果，即相比于慢性胃炎患者，Sa和Sc在胃癌患者的粪便中高度富集，尤其是早期胃癌患者，这两种细菌确实有助于早期胃癌的预测。在验证队列中，Sa ∪ Sc的灵敏度高达97.6%，表明仅有2.4%的早期胃癌患者发生了误诊。Sa和Sc同样也有助于晚期胃癌的诊断，在筛查晚期胃癌患者时，Sa ∪ Sc能够将灵敏度提升至92.1%。

综合训练队列和验证队列共993例患者的数据，Sa ∪ Sc的对于诊断早期和晚期胃癌的灵敏度分别能够达到94.6%和92.1%。

胃癌是世界全世界范围内发病率位居第5，死亡率第4的癌症[3]，全世界有一半的胃癌死亡患者在中国，早期筛查是对于预防胃癌及提高患者预后非常重要，目前胃癌早期筛查主要是通过胃镜检查，存在操作复杂、过程痛苦等缺点，而本文的研究为胃癌筛查提供了一种非侵入式、高灵敏度的候选检查方法，具有较大的临床应用价值，如能在临床推广，相信能让更多患者受益。

作者：殷其雷

来源：健康界肿瘤前线

参考文献

1. Png CW, Lee WJJ, Chua SJ, Zhu F, Yeoh KG, Zhang Y. Mucosal microbiome associates with progression to gastric cancer. Theranostics 2022;12:48-58.

2. Zhou C-B, Pan S-Y, Jin P, et al. Fecal signatures of Streptococcus anginosus and Streptococcus constellatus for non-invasive screening and early warning of gastric cancer. Gastroenterology 2022.

3. Sung H, Ferlay J, Siegel RL, et al. Global Cancer Statistics 2020: GLOBOCAN Estimates of Incidence and Mortality Worldwide for 36 Cancers in 185 Countries. CA: a cancer journal for clinicians 2021;71:209-49.