BRCA：从基因鉴定到靶向治疗的30年风雨路

文章来源：医药魔方Med

作者：紫苏

致癌基因与抑癌基因的发现及其研究在肿瘤研究史上是划时代意义的开端，也是人们开始从分子水平认识肿瘤的重要标志。在1989年的诺贝尔生理医学奖被授予发现原癌基因的J Michael Bishop和Harold Varmus之前，科学家们就已经定位了数十个致癌基因，第一个抑癌基因Rb-1更是早在1984年就被分离出来，而经典的抑癌基因BRCA1和BRCA2的故事要从1990年加州大学伯克利分校的Mary-claire King团队发现人类染色体17q21可能是早发性遗传性乳腺癌易感基因的位置开始说起。

King从1974年就开始着手研究乳腺癌遗传性的问题，通过对大量乳癌患者家族病史的筛查，King的团队建立了乳腺癌的基因遗传模型，并假设存在可能引发乳腺癌的关键基因，随后筛选了超过170种可疑基因，终于在1990年发表研究结论称染色体17q21与早发性遗传性乳腺癌存在明确关联[1]。加拿大的Steven Narod教授在1991年确认人类染色体区域17q12-q23不仅是早发性乳腺癌的易感基因，也与遗传性卵巢癌相关[2]。1991年Mary-claire King将17号染色体上的这段基因命名为BRCA1，随后他们用同样的方法发现了BRCA2[3]。

BRCA：从基因鉴定到靶向癌症治疗的时间表[7]

至1991年确定存在乳腺癌和卵巢癌的易感基因之后，多个实验室间开始加入BRCA1/2定位克隆的竞争中，这是一场疯狂的竞赛，新闻界当时对此进行跟踪报道。最终美国犹他大学Yoshio Miki及其同事于1994年鉴定出BRCA1基因[4]，Richard Wooster和他的团队将BRCA2定位在13号染色体上，并于1995年将其克隆出来[5]。这些发现突破了人类对肿瘤发生的认识，尤其是在临床遗传学领域上的认知，为从癌症预防到靶向治疗的非凡进展开辟了道路。

从基因鉴定到癌症预防

此后大量的研究提高了我们对BRCA1/2复杂作用和功能的认识。正常的BRCA1可通过形成二聚体发挥泛素酶的功能，并参与DNA合成酶功能的调节、DNA损伤修复等生物学过程，而BRCA1突变可导致其编码蛋白的功能异常。BRCA2蛋白的主要作用似乎是保护新生DNA在停滞和逆转的复制叉免受核溶解病变，因此，BRCA2对于维持基因组完整性和抵抗DNA损伤或折叠复制叉至关重要。BRCA1/2编码的蛋白通过同源重组（HR）通路参与DNA双链损伤的修复，这是其肿瘤抑制作用的基础。携带BRCA1/2突变的女性，终身乳腺癌和卵巢癌的累积风险显著增高。BRCA突变在一定程度上也会增加其他癌症的风险，包括前列腺癌、食管癌和胰腺癌。

BRCA1和BRCA2基因编码的一级产物[6]

现在，BRCA1/2突变的基因检测和咨询已经作为常规乳腺癌和卵巢癌预防和治疗的一部分。事实上，从1995年开始，一个基于早期筛查降低个体风险的癌症预防的新时代就开始了。

针对遗传性的乳腺癌或者卵巢癌已经出现许多癌症早期筛查的新技术，2004年Mieke Kriege在NEJM发表一项对比MRI和乳腺X光检查用于有家族史或遗传倾向女性乳腺癌筛查的有效性的研究，研究结果表明MRI更敏感[8]。2006年Susan M Domchek在Lancet Oncology发表了一项前瞻性队列研究，发现双侧输卵管卵巢切除术有助于降低BRCA1和BRCA2突变携带患者乳腺癌或卵巢癌的特应性死亡率[9]。还有后来众所周知好莱坞红星安吉丽娜·朱莉因为BRCA1基因突变接受预防性乳房切除术，以降低罹癌风险。

从癌症预防到靶向治疗

科学的伟大不仅在于它的坚持不懈，有时更在于丰富的想象力。PARP1全称为poly(ADP-ribose) polymerase 1，即多聚ADP核糖聚合酶1，首次被报道是在50多年前，之后逐渐被发现在DNA修复、维持基因组完整性以及调控多种代谢和信号转导过程等方面扮演着重要角色。在20世纪90年代和21世纪初，PARP抑制剂主要被开发用于提高放疗和化疗的抗癌活性，因为理论上，由化疗药物或电离辐射诱导的癌细胞DNA单链断裂(SSBs)可能会被PARP依赖性修复机制修复，从而导致肿瘤细胞得以生存，而联合PARP抑制剂有望阻止DNA修复，导致细胞死亡（下图a所示）。

PARP抑制剂抗癌作用背后的分子机制[10]

不过，到目前为止，并没有PARP抑制剂被批准与化疗或放疗联用。2005年PARP抑制剂在同源重组修复(HRR)缺陷的细胞中可导致合成致死的机制被发现为利用这类药物治疗癌症带来了新的机会（上图b所示），也为BRCA基因突变的研究开辟了更广的天地。

合成致死机制的假说是指当两个或多个基因表达缺陷的组合导致细胞死亡时，就会产生合成致死效应，而当这些基因中只有一个缺陷则不会发生。2005年，两个独立团队临床前的研究为此提供了体外证据，这两项研究都表明，给予小鼠无毒剂量的PARP抑制剂能够缩小BRCA缺陷的异种移植物[11,12]。这一重要发现使得临床开发PARP1抑制剂用于治疗BRCA1/2缺陷癌症患者成为一股热潮。很快，首份临床数据出炉：在携带BRCA的癌症患者中，PARP抑制剂（olaparib）显示出了抗癌活性。这项Ⅰ期临床的相关数据2009年发表在顶级医学期刊NEJM杂志上[13]。

这种方法取得了令人难以置信的成功，并使卵巢癌和前列腺癌患者的无进展生存期和总生存期大幅延长。2014年12月21日，FDA批准olaparib上市用于既往经至少3次化疗治疗失败的BRCA胚系突变晚期卵巢癌患者的治疗。2016年12月19日，FDA批准Clovis的PARP抑制剂rucaparib上市，用于治疗已接受两种及以上化疗方案的且存在胚系或者体细胞BRCA基因突变的晚期卵巢癌患者的治疗。此后的几年里陆续有不同的PARP抑制剂被批准应用于BRCA突变的各种癌症，包括转移性乳腺癌、转移性胰腺癌、转移性去势抵抗性前列腺癌，2021年OlympiA研究将PARP抑制剂前推至BRCA突变乳腺癌的术后辅助治疗。

我们相信PARP抑制剂可治疗多种不同疾病的潜能还会继续被充分发掘，为更多患者，尤其是缺乏有效治疗选择的患者，带来新的选择。

注：原文有删减

参考资料：

[1] Hall JM, Lee MK, Newman B, et al. Linkage of early-onset familial breast cancer to chromosome 17q21. Science. 1990;250(4988):1684-1689. doi:10.1126/science.2270482

[2] Narod SA, Feunteun J, Lynch HT, et al. Familial breast-ovarian cancer locus on chromosome 17q12-q23. Lancet. 1991;338(8759):82-83. doi:10.1016/0140-6736(91)90076-2

[3] King MC. "The race" to clone BRCA1. Science. 2014;343(6178):1462-1465. doi:10.1126/science.1251900

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[5] Wooster R, Bignell G, Lancaster J, et al. Identification of the breast cancer susceptibility gene BRCA2 [published correction appears in Nature 1996 Feb 22;379(6567):749]. Nature. 1995;378(6559):789-792. doi:10.1038/378789a0

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[9] Domchek SM, Friebel TM, Neuhausen SL, et al. Mortality after bilateral salpingo-oophorectomy in BRCA1 and BRCA2 mutation carriers: a prospective cohort study. Lancet Oncol. 2006;7(3):223-229. doi:10.1016/S1470-2045(06)70585-X

[10] Curtin NJ, Szabo C. Poly(ADP-ribose) polymerase inhibition: past, present and future. Nat Rev Drug Discov. 2020;19(10):711-736. doi:10.1038/s41573-020-0076-6

[11] Bryant HE, Schultz N, Thomas HD, et al. Specific killing of BRCA2-deficient tumours with inhibitors of poly(ADP-ribose) polymerase [published correction appears in Nature. 2007 May 17;447(7142):346]. Nature. 2005;434(7035):913-917. doi:10.1038/nature03443

[12] Farmer H, McCabe N, Lord CJ, et al. Targeting the DNA repair defect in BRCA mutant cells as a therapeutic strategy. Nature. 2005;434(7035):917-921. doi:10.1038/nature03445

[13] Fong PC, Boss DS, Yap TA, et al. Inhibition of poly(ADP-ribose) polymerase in tumors from BRCA mutation carriers. N Engl J Med. 2009;361(2):123-134. doi:10.1056/NEJMoa0900212