二价四价九价？一针两针三针？到底怎么选？

文｜《财经国家周刊》记者 张曙霞

“HPV疫苗你打了吗？”这两年，很多人都会聊起这个话题。

作为人类历史上第一个癌症疫苗，HPV（人乳头瘤病毒）疫苗的诞生，让宫颈癌有望成为首个可以被“消灭”的恶性肿瘤。

目前，国内已经上市的HPV疫苗分为二价、四价、九价三种类型。选择很多，但人们也不免疑惑：打几价效果好？

此外，国内大部分人群要接种三针，才算是完成了全程接种。

但前段时间，世界卫生组织在官网发布消息称，单剂次HPV疫苗接种方案可以有效预防由HPV持续感染引起的宫颈癌，且与两剂或三剂方案的效果相当。

▲世界卫生组织官网截图

这又是怎么一回事？

首个癌症疫苗

说到HPV疫苗，首先必须讲讲宫颈癌。

宫颈癌是常见的妇科恶性肿瘤之一。根据世界卫生组织下属国际癌症研究机构（IARC）发布的《全球癌症统计报告》，2020年我国宫颈癌新发病人数近11万，死亡人数约5.9万。

也就是说，平均每隔10分钟，我国就有一位女性被宫颈癌夺去生命。

而且，从HPV感染到宫颈癌是一个逐渐发展的过程，一般需要几年乃至十几年的时间。这为宫颈癌早发现、早预防、早干预提供了充分的时间，有利于降低发病率和死亡率。

目前，除了宫颈癌早筛的推广和普及帮助早发现早干预，人类还有了强大的防御武器――HPV疫苗。针对HPV病毒感染导致的宫颈癌及其他病变，接种HPV疫苗是目前已知的最佳预防手段。

在HPV疫苗接种覆盖率高的国家和地区，HPV感染率和宫颈癌发病率显著下降。

比如，英国从2008年开始将HPV疫苗纳入国家免疫规划（NIP），为12-13岁女孩提供二价HPV疫苗常规接种，并为14-18岁女性提供补种。

2021年11月，权威医学杂志《柳叶刀》发表了一项研究，基于2006-2019年这13年间居住在英格兰的20-64岁女性的宫颈癌和宫颈癌前病变的诊断数据，研究发现，在接种HPV疫苗的女性中，宫颈癌发病率呈直线下降趋势。研究人员表示，HPV疫苗接种计划，让1995年9月1日之后出生的女性宫颈癌发病率降至3/100万人，几乎消除了这些人罹患宫颈癌的可能。

世界卫生组织也在2020年启动《加速消除宫颈癌全球战略》，宣布包括中国在内的194个国家将共同寻求在2030年实现90%的女孩在15岁前完成HPV疫苗接种。根据世界卫生组织数据，目前已有117个国家将HPV疫苗纳入国家免疫规划。

我国2016年7月批准首款HPV疫苗上市，目前国内市面上已有二价、四价、九价三种HPV疫苗可供选择。

2021年9月印发的《中国妇女发展纲要（2021-2030年）》提出，推进适龄妇女人乳头瘤病毒疫苗接种试点工作。

▲全国多地逐步推进适龄女性HPV疫苗普遍接种策略。来源：国信证券研报

目前，国内多个地区都开始了适龄女性的HPV疫苗免费接种或者提供接种补助。

例如，作为全国最早开始为适龄人群免费接种HPV疫苗的城市，厦门自2020年开始免费为13周岁至14周岁半的在校女生免费接种国产二价疫苗。

成都则采取了更为灵活的补贴政策，即对“当年13-14岁的在校女学生”，财政资金给予600元/人的疫苗接种补助，学生家长可以在国产/进口二价和进口四价HPV疫苗中自主选择。

广东省提出，2022-2024年新增约6亿元用于HPV疫苗免费接种，对具有广东省学籍、9月起新进入初中一年级且未接种过HPV疫苗的14周岁以下女生免费接种国产二价HPV疫苗。

▲广东为适龄女生免费接种HPV疫苗的宣传海报。

中国疾病预防控制中心慢性病首席专家王临虹认为，随着HPV疫苗在中国的应用，从国家防控策略上来看，宫颈癌预防由以早期筛查为重点的二级预防转变为HPV疫苗应用的病因预防与早期筛查并重，防控手段发生了质的飞跃。

追“高”不如赶“早”

接种HPV疫苗的获益自不待言，但目前不少人面临的问题是，要预约上一剂疫苗实属不易。

据《财经国家周刊》记者多方了解，国内HPV疫苗供需不平衡矛盾突出，“预约难”情况普遍存在，进口四价和九价HPV疫苗更是“一剂难求”。主要原因就在于，适龄人群需求量太大，而疫苗供应量存在巨大缺口。

不过，相较于动辄要等两三年的进口疫苗，国产二价HPV疫苗预约起来要“友好”得多，大多接种点能在1个月内安排接种第一针。但不少有接种意愿的人还是更希望能打上“价次”和价格都更高的进口四价或九价疫苗。

价次更高，意味着什么？

如上文所述，超过95%的宫颈癌都是由HPV引起，目前已知的HPV型别已超过200个，从技术上讲，还不可能对所有已知的HPV型别都进行免疫，只能选择其中的几个型别。

不同类型的病毒带来的健康风险各有差异，根据有无致癌性，HPV分为高危型和低危型。国家药监局根据世界卫生组织国际癌症研究机构的建议，将HPV16/18/31/33/35/39/45/51/52/56/58/59/68定义为高危型。

其中，HPV16/18诱发癌变的风险最高。有研究显示，宫颈癌患中，HPV16感染率为55.2%，HPV18感染率为14.2%。也就是说，约70%的宫颈癌都是由这两种高危型别导致。

而目前国内已上市的二价、四价、九价HPV疫苗均对这两种高危型别有良好的保护效果。从对宫颈癌的预防效果上来说，二价和四价的疫苗几乎没有区别，保护效力都在70%左右，不过四价HPV疫苗多了两种低危型别HPV6和HPV11，比二价HPV疫苗增加了预防尖锐湿疣的适应症。九价HPV疫苗又在四价基础上，新增了5种高危型别，相比二价和四价疫苗对宫颈癌的预防保护效果提高20%左右。

▲本刊制表。资料来源：疫苗说明书、上市公司公告、国家药监局官网等

疫苗价次不同，确实意味着不同的保护效果。不过，影响疫苗保护效果的，还有接种年龄。

简单来说就是，适龄人群越早接种，防癌变的效果越好。

根据上述《柳叶刀》研究关于英国接种HPV疫苗的女性统计数据，接种疫苗的最年轻女性中宫颈癌和癌前病变率下降幅度最大。具体而言，与未接种HPV疫苗的对照队列相比，宫颈癌发病率方面，在12-13岁时接种疫苗的发病率降低87%，14-16岁时接种的群体患病率降低62%，16-18岁时接种的群体降低34%；宫颈癌前病变（CIN3）方面，12-13岁接种疫苗发病率降低97%，14-16岁接种疫苗发病率降低75%，16-18岁接种疫苗发病率降低39%。

世界卫生组织建议，HPV疫苗主要目标接种人群为未暴露于疫苗相关HPV基因型的青春期女性。美国疫苗免疫实践咨询委员会和美国疾病控制预防中心均建议，在11岁或12岁开始接种HPV疫苗，也可从9岁开始接种。

中华医学会妇科肿瘤学分会、中国优生科学协会阴道镜和宫颈病理学分会发布的《人乳头瘤病毒疫苗临床应用中国专家共识》则提到，13-15岁女性在首次性行为前接种HPV疫苗的获益可最大化，优先推荐9-26岁女性接种HPV疫苗，特别是17岁之前的女性；同时推荐27-45岁有条件的女性接种HPV疫苗。

也正因如此，多位专家呼吁，适龄人群应该尽早接种，不要盲目等待“高”价次疫苗而错过了最佳接种时间。

“相对四价和九价HPV疫苗价格昂贵、供应不足的情况，二价疫苗对预防宫颈癌具有更高的性价比。”贵阳市疾控中心如是说。

打一针，能行吗？

最近一段时间，很多人还关注到，世界卫生组织在官网提出的HPV疫苗单剂次接种建议。

具体来说，世界卫生组织下属免疫战略咨询专家组（SAGE）会议对单剂次HPV疫苗接种的证据进行了审议，结论为：单剂次HPV疫苗接种方案可以有效预防由HPV持续感染引起的宫颈癌，且与两剂或三剂方案的效果相当。

对此，不同人群反应差距很大，刚打完第一针的，可能比较开心，觉得后面两针的钱节省了；打完全程的，可能觉得亏了，后面两针白打了；还没约上的，则期待后面预约起来能容易点，毕竟目前国内进口四价、九价疫苗“一剂难求”。

事实究竟是怎样的？世界卫生组织这一讨论的依据是什么？接下来我国HPV疫苗接种程序是否会发生变化？

首先，很多人将这一消息理解为“一针就够”，其实是大大简化了世界卫生组织的建议。

在世界卫生组织官网上，详细列出了建议接种HPV疫苗的免疫程序，具体分为以下几种情况：9-14岁女性为最优先人群，接种一剂次或两剂次；15-20岁的年轻女性，可采用单剂次或两剂次方案；21岁以上的女性，应该采用两剂次方案，间隔6个月；HIV感染者等免疫力低下人群，应接种三剂或至少接种两剂。

也就是说，除了9-20岁不存在免疫力低下问题的女性人群可以选择一剂次接种方案，其他还是要接种两剂或三剂。

广东省疾病预防控制中心专家告诉《财经国家周刊》记者，世界卫生组织提出该建议，背后更多的考量在于，受新冠肺炎疫情和疫苗供应不足的影响，不少国家HPV疫苗接种速度下降，而单剂次接种能有效提升HPV疫苗的接种率，尤其是增加低收入国家的可及性。

国信医药研报认为，本次SAGE审议的研究结果大多以小年龄组持续感染/免疫原性作为替代终点，标准提前可能导致最终有效率的估计准确度下降，同时单剂接种峰值及长期抗体滴度均低于2/3剂次免疫程序，对宫颈癌长期保护效力仍需更多数据及更长时间维度的持续跟踪。

在我国，疫苗采取何种接种程序，需要履行一系列临床研究、数据支持及上市注册手续等。目前国内已经获批的几款HPV疫苗，进口二价、四价以及九价疫苗免疫程序均为三剂次，两款国产二价HPV疫苗免疫程序也是三剂次，不过对9至14岁女性人群可采用两剂次。

也就是说，目前，世界卫生组织提出的这一讨论暂时不会改变我国HPV疫苗接种方案，大家还是要按照监管部门批准的疫苗说明书进行接种。