和黄、信达折戟，什么样的创新药企更容易出海

为什么要出海？

4月中旬的一个创新药出海论坛上，一位国内创新药企研发负责人坦言：医保谈判重压之下，中国的药品市场就那么大，出海才有更多的盈利空间。

医保谈判的效应立竿见影。例如，诺华2017年纳入国家医保目录的雷珠单抗，价格从每支9800元下降到5750元，2018年第一季度销售额下滑3362.6万元。

创新药选择出海已经是不得已的选择。然而，成功者寥寥，更多则是碰壁者的教训。

就在2022年5月2日，和黄医药宣布美国FDA延缓了用于治疗胰腺和非胰腺神经内分泌瘤的索凡替尼的上市申请，需要补做国际多中心试验。

这正是与2月上旬信达生物肺癌治疗药物信迪利单抗相似的出海命运：FDA认为，信迪利单抗临床试验仅在中国进行，这不符合国际多中心试验的要求。

这对国内药企出海的打击非同小可。要知道，信迪利单抗是2019年唯一成功列入国家医保目录的PD-1单抗药物。幸好就在2月月底，传奇生物用于治疗复发或难治性多发性骨髓瘤细胞治疗产品西达基奥仑赛获得美国FDA批准上市，总算让国内药企的紧张情绪有所舒缓。

此前的成功案例是，2019年11月，百济神州的泽布替尼获美国FDA批准上市，成为首个成功出海的国产抗癌创新药。

原三生国健海外业务总经理、迈威生物首席商务官胡会国对健识局表示：创新药企出海不能跟风，要对自身优势和出海有充分的认识和准备，总结其它企业的经验和教训。

那么，经验是什么？教训又有哪些？

打铁还需自身硬，差异化创新能力是关键

“别的都是后话，把产品做好才是硬道理”，多个创新药企研发负责人表达了类似的观点。

恒瑞医药副总经理、首席医学执行官张晓静表示：有好的差异化产品是新药出海的首个硬指标。

出海成功的两款产品，无论是百济神州的BTK抑制剂泽布替尼，还是传奇生物的CAR-T疗法西达基奥仑赛，都符合这一黄金标准。

以泽布替尼为例，该药在靶点占有率、选择性以及抑制持久性等3个方面优于全球首个BTK抑制剂伊布替尼，达到了更好的缓解率。百济神州高级副总裁汪来在接受采访时表示：首先伊布替尼是个好药，但有很多可以改进的空间，所以百济才决定立项做BTK抑制剂。

也有药企不满足于同类最佳。以加科思为代表的一批中国创新药企，将目标定在全球首创新药。其创始人王印祥在一次论坛中表示：要做到细分领域的全球前三，看准的靶点上临床一定要快，否则就成不了全球首创。健识局了解到，加科思主攻小分子药，认准了一些难成药的老靶点，比如选择性较差的SHP2抑制剂，加科思是全球第二个上临床的。

老靶点的研究也被恒瑞所看重，相对于加科思，恒瑞的目标是更加有同类最佳潜质的老靶点，做出差异化优势的成功率较高，与百济神州的泽布替尼开发策略类似。

好产品并不是说一定要完全不同，胡会国对健识局解释道：中国源头创新的药还是太少，企业生产出具备差异化优势的产品就具备了出海竞争力。

反观信达生物PD-1的出海失利，一个关键的因素是没有真正做到差异化创新。在不少业内人士看来，相对美国K药的标准疗法，信达PD-1的临床试验数据并不存在明显优势，而仅廉价是远远不够的。

健识局注意到，尽管K药有一定疗效，但临床上仍有严重不良反应，根据成都医学院第一附属医院刘芳等人的一项分析，在138份使用K药的患者当中，发生严重不良反应的患者数量高达33个，占比接近4分之一，甚至患者因严重不良反应致死。

如果信达PD-1可以在严重不良反应发生率上有所突破，同时保证非劣治疗效果，仍可视为重要的差异化创新，满足实际的临床需求。

提早布局国际化，不打无准备之仗

越早布局，才能在出海的路上游刃有余。

恒瑞医药副总经理张连山在一次创新药论坛上表示：创新药企出海都有很多共性，每一次出海都是一个学习的过程。他同时表示，在克服文化差异的同时，创新药企出海一定要加强跟监管机构沟通，把数据打包好，数据的质量至关重要。

这是药企多次碰壁总结出来的宝贵经验， 也是信达PD-1出海失利的教训。

未提前做规划或是信达失败的决定性因素。在美国临床试验设计之初，信达和礼来就没有与美国药监局方面充分沟通。根据每经网的报道，信达生物是在中国的3期临床试验数据出炉之后，才考虑到在美上市的可能性。健识局向信达方面求证，但对方未作回应。

与信达的遭遇类似，FDA指出，和黄医药的索凡替尼中国3期研究以及一项美国桥接研究的数据包尚不足以支持在美国获批，需要纳入更多代表美国患者人群的国际多中心临床试验。

既然选择出海这一战略，企业就要有作出相应的全面调整。胡会国认为：创新药出海是个系统化工程，不是哪个药在国内卖得好就可以直接出海，因为药企的对手是全球的创新型公司，各方面的人才、团队、管理方式都要提前匹配好。

在张晓静看来，如果没有支持海外研究的研发体系和布局，出海的成功率不会太高。

百济之所以出海成功，更离不开庞大海外团队的支撑。汪来在接受采访时表示：百济神州的全球临床团队超过1000人，仅美国就有300人以上，这种规模在抗肿瘤创新药企当中当属凤毛麟角。

不仅如此，提早的国际化布局准备，也让百济神州赶上了2015年中国的药品评审加速改革，也赶上了中国加入人用药品注册技术要求国际协调会议ICH，国际数据互认和部分程序的减免都对泽布替尼在美获批提供了关键的帮助。

张晓静认为，创新药企出海需要坚定的国际化信心，更需要持续有效的投入，中国和海外的团队要无缝衔接，同时符合海外的注册标准和法规要求。

正确认识自己，选择适合自己的出海模式

更多药企的出海选择了对外授权(License out），也就是借船出海。

诺诚健华、加科思、君实生物等等企业都选择了这种模式。2017年6月，加入ICH次年，中国创新药的license out开始爆发，仅2018年全年就有9起，2021年全年超过30起。

通过专利授权海外的方式，药企降低了在当地研发失败的风险，同时也能迅速回笼资金。加科思通过license-out的方式，2020年就拿到了4500万美元的首付款。在王印祥看来，除了数千万美元首付款、未来数亿美元的里程碑付款以及海外销售分成之外，这种模式还能让药企免于支付过高的销售费用。

创新药企还可以选择与跨国药企合作。例如，较早做全球创新药亚盛医药先后与辉瑞、阿斯利康等企业合作研发孤儿药，在美国拿到10个以上的孤儿药资格认定。在亚盛医药CEO杨大俊看来，对企业自身价值有清楚认知，坚持在小而精的领域做出特色，也会有很大的回报。

但这种出海方式的要求也相当高。健识局了解到，跨国药企一般会选择自己没有的产品，也不希望未来有太多风险，不仅需要合作产品进入临床2期，同时还要有海外当地的试验数据。

创新药企出海前，还是要掂量掂量自己几斤几两，没准备好的创新药企还是谨慎跟风。胡会国告诉健识局，在有了差异化产品之后，再根据自身条件选择适合的出海模式，然后匹配资源、人才，决定是自己做，还是找合作方。

出海需要投入大量时间和金钱。泽布替尼在美国获批之前的2018年，百济神州研发投入高达46亿元，几乎是恒瑞的2倍。

不过，鞋子合不合脚只有穿鞋人知道。在一次论坛中，主持人问张连山对想要出海的创新药企有什么建议，张连山的其中一个回答是：光靠自己口袋里的钱，企业要实现国际化很难。

文 | 大卫 运营 | 廿十三 图｜视觉中国