张文宏：从新冠防控看结核病的消除

除了这两年大家熟悉的上海新冠肺炎救治专家组组长、国家传染病医学中心主任、复旦大学附属华山医院感染科主任这3个职务，张文宏医生还有一个身份不为公众所知、却在业内响当当――结核病专家。

作者｜刘文阳

来源｜健康界

早在上世纪90年代，刚刚进入华山医院的张文宏，就盯上了结核病，并先后辗转香港大学和哈佛大学医学院进行相关学术研究。这也使得他和许多传染科医生一样，对于结核病的前世今生熟稔于心。

张文宏的科研成果之一，就是耐药结核等疑难结核病的诊治。张文宏毕业于复旦大学上海医学院（原上海医科大学）的博士论文《结核分支杆菌 katG 基因突变与其耐异烟肼机制的系列研究》也是对结核病的研究。

结核病是具有极强传播力的呼吸道传播疾病，某种意义上和新冠有的一拼。只不过，结核病不是病毒性疾病，它是会传播给很多人，但很多人感染以后，没有体育bd，如果抵抗力够强，会变成潜伏性或者隐秘性的结核。

数据显示，中国约有3.6亿人感染结核分枝杆菌，感染过结核菌的人群，在一生中有约5%~10%的可能发展为结核病。不过，潜伏感染者没有结核病相关体育bd和体征，没有传染性。

上世纪初期，曾流行着「十痨九死」的说法，当时肺结核是中国因病致死最多的病种。如今，肺结核仍在中国法定报告甲乙类传染病中发病和死亡数排在第二位。

「可以说新冠疫情抹除了我们过去10到15年在全球结核病控制方面取得的大部分成果。」盖茨基金会结核病项目副主任钱秉中在4月22日举行的、由《中国防痨杂志》期刊社主办的第二届结核与肺部疾病防治论坛上发言提及，世卫组织估计结核病死亡率将自2005年以来首次上升。

「但新冠疫情防控，或成中国消除结核病的机遇。」钱秉中说，在新冠肺炎流行之前，中国许多市县没有结核病和耐药性快速分子检测的诊断网络，但疫情促使中国几乎各地都具备了分子检测能力，中国现在可以快速收集成千甚至成百万的临床样本进行高通量分子检测，「新冠疫情终将过去，但这一系统可以继续助力结核病防控」。

张文宏医生同样参加了第二届结核与肺部疾病防治论坛，以下是他的发言实录（有精简）：

2020年12月，张文宏来到云南的乡村医院，了解当地耐多药结核病患者治疗现状。（图：健康号）

非常高兴今天在线上和大家见面，最近上海一直在抗疫之中，大家都非常清楚我们新冠抗疫的任务比较重，现在处于一个非常关键的清零以及进一步防控新冠的重大战役之中。在这个时间节点，我在上海公卫临床中心工作，应邀《中国防痨杂志》的邀请，谈一谈从新冠防控策略当中怎么样去借鉴有关的成功经验来终结结核病的流行。

几乎每一种传染病，都是因为人类不断地跟动物一起生活或者野外接触，而慢慢从动物界进入人类社会。

这些细菌、病毒，都经历着从动物界向人类扩展以后，不断地继续演化，会造成爆发、长时间的流行，慢慢地开始趋弱。

在我们已有的经验当中，有很多曾经流行的传染病，比如慢性乙型肝炎、麻疹，是怎么样慢慢地消退的呢？有几个特点：

第一，在自然界中的储存库已经消失掉了，不会持续释放到人类当中，就具备了一定的消除可能性。比如慢性乙型肝炎病毒、丙型肝炎、HIV，在自然界都没有了。

第二，人类要获得长期的免疫力，疫苗得长期有效。比如麻疹疫苗、乙型肝炎疫苗长期有效，这些传染病的消除是大家看得见的。而有些传染病没有疫苗或者疫苗不能获得有效的免疫力，比如结核病、艾滋病就非常困难。

第三，现存感染者可以自愈，或者治疗好。像丙型肝炎感染以后，可以用药物治疗好。

我们看到的是，HIV、疟疾有药物但没有疫苗，乙型肝炎既有药物又有好的疫苗，结核病治疗在耐药方面还不理想，对于敏感的结核可能需要很长时间治疗，这就使得我们的治疗被拖延。

疟疾在非洲部分国家与地区持续存在，但是中国疟疾已经消除了流行。因为传染性被我们管控以后，不太有蚊子再去叮咬这些传染源、形成储存库。因此，中国本地蚊子已经没有疟疾储存库，这使得疟疾的消除成为一种可能。

从20世纪40年代每年报告约3000万疟疾病例，到2017年以来我国已连续5年没有本地病例发生，2021年，中国获得世界卫生组织国家消除疟疾认证。这些情况都告诉我们：在特定情况下，一种传染病是有能力消除的。

2020年12月，张文宏来到云南的乡村医院，了解当地耐多药结核病患者治疗现状。（图：健康号）

但是结核病呢？世卫组织曾提出「终结结核流行」的目标：在2035年，使结核发病率比现在要下降90%以上，也就是说要降到10万分之10以下。

10万分之10，是流行病学当中非常重要的一个概念，如果发病人数始终低于这个水平，那么就不会引起非常大的疾病负担。

今天，新冠在中国如果到了10万分之10，为什么一定要对它进行严密的管控呢？是因为它的繁殖数非常高，10万分之10可能很快会变成10万分之100，再到10万分之1000。

但是，结核病的繁殖数就没有这么高，仍然会长期进行留存。我们现在的做法，是怎么样让结核病的下降速度能够更快。

如果按照现在全世界的繁殖指数来看，真的要降到10万分之10以下，则意味着要到2182年。所以如果要在2035年之前达到10万分之10，那下降速度得更快。

这个任务是非常难以完成的，特别是最近两年新冠疫情，结核病发病率又出现一些回潮，使得结核病的消除愈发困难。

世界范围内公认的是，由于新冠，使得结核病的成果倒退了5年。我们应该怎么去做？按照现有的技术、水平，必须在2025年之前每年要下降10%，比如今年中国是10万分之60，明年就是10万分之54。到2025年以后，我们要以10万分之17的水平往下面降，才可以达到低流行的水平。任务非常艰巨。

2020年12月，张文宏在云南和当地耐多药结核病患者交流治疗方案。（图：健康号）

有哪些办法可以消除结核病呢？

第一，要发现足够多的病人，进行治疗，把传染源切断；

第二，潜伏结核。结核病的产生不仅仅是传染，还有很多已经感染的人群会不断地变为活动性人群。我们看到很多新冠无体育bd感染者，事实上某种意义上也是隐性感染。

只不过，结核病的隐性感染和新冠的隐性感染有着巨大的差别：新冠的隐性

感染，我们不加以干预，它自己也可以不断地进行消除。所以新冠不断流行，是不断通过传播、传代来维持自己在世界上生存的流行度。

但结核病不一样，结核病繁殖数低，但可以在人的身体当中长时间保存，这意味着，对于这样隐性感染的干预也是非常重要的，否则每年将有一定程度的结核病存量会变成活动性结核，使得结核病永远难以消除。

所以我们要多方面对结核病的消除计划加强措施：发现、诊断、治疗，尽快地不让它传播，同时对潜伏结核、隐性的结核感染要发现，也要给予一定程度的干预，让它不转化为活动性结核。

世卫组织最近在做结核病政策指南制定过程中发现，很多研究是缺乏的。有哪些需要做？我让我的学生葛诗佳对世界卫生组织在结核病政策指南制定过程中发现的证据和研究缺口做了梳理。

这些证据是世卫组织每次制定新指南时的依据：比如要不要对潜伏结核进行筛查，要不要对耐药结核病进行分子检测，要不要改变我们的治疗策略及缩短疗程，要不要为耐多药结核病缩短疗程采取一个新的治疗方案？

说到结核病的消除，第一是预防。非常关键的是，疫苗作用有限：没有更多证据证明，新的疫苗可以替代结核病的卡介苗，所以现在有非常多的科研缺口，是关于能不能够切实推进结核病的预防性治疗。

结核病预防性治疗，在中国不是很普遍。所以世卫组织在未来会非常关注哪些风险呢？一是结核病潜伏感染进展到活动性结核病的风险是哪个人群，到底是学生、老年人还是免疫力低下的人群？要弄清楚，然后对重点人群进行干预。

第二，对于活动性结核病进行预防治疗，对密接者如何进行筛查，筛查以后如何进行诊断的流程。

高风险人群当中，比如艾滋病、矽肺人群及密接者（主要是家庭的密接者），

什么样的检测是最好的？大家提出皮试和γ干扰素释放试验，这些在临床如何应用？如何才能够有效地、既方便又快捷地诊断出来结核潜伏感染？

我现在告诉大家，这方面全球范围循证医学的证据普遍认为不充足，我们还需要做更多的工作。

在社区进行广泛的结核病筛查后，要找到高风险人群，找到潜伏结核感染的群体。

新冠有一个非常好的措施――应检尽检、应收尽收。

用怎样的筛查方法，是非常讲究的，泛社区结核筛查对结核病病例报告率的影响，有很多策略。怎么筛查？我们有很多好的方法：结核病体育bd筛查、严重指标的筛查、胸部影像学的检测等。

除此以外，有没有快速的分子生物学的检测，要非常简单，最好在家里可以，或者在农村服务站和保健门诊直接进行筛查。

就像新冠一样，这种方法如果充分地开展，可以在很短时间内把病人给找到。

2020年12月，张文宏在云南和当地耐多药结核病患者交流治疗方案。（图：健康号）

中国现在潜伏结核的整体数量是非常高的，中国疾控曾经在农村进行过一次大的筛查，发现中国农村高达15%左右（13%-20%），年纪轻的人会低一点，但随着年龄增高，会不断地被感染。最终，在四五十岁时会达到20%潜伏感染的水平。如果以20%来计算中国14亿人口，会有接近3亿左右的潜伏结核感染者。

3亿潜伏结核感染者，我们怎么去做？我们团队做过很多工作，我记得在上述大规模筛查之前，于2010年在健康人群筛查当中，就发现潜伏感染达到了18.9%，而且敏感性、特异度，都要比皮肤结核菌素试验要高很多。

世界上公认，如果不对潜伏结核给予干预，终身患病率是5%-15%。中国要进一步地关注这些特殊人群，如何把潜伏结核的点给筛出来，筛出来以后进一步地去干预。

在这个群体当中哪些人是尤其重要的？是艾滋病感染者、成年人接触者（密接者）、接受一些免疫抑制剂治疗的群体、矽肺患者等。

HIV、密接者发病倍数能高达多少？整体潜伏结核发病率达到千分之14.5和千分之21。如果3亿人乘以一定比例，可以看到有大量的人会发展成为活动性结核病病人。

所以世卫组织提出，尤其要重视HIV病人，小于5岁菌阳结核病的密切接触者，而矽肺患者、接受免疫抑制剂治疗、透析治疗的这些患者，也要进行预防性治疗。

我们团队在这方面做了很多工作，其中一个工作是对高危人群当中的矽肺患者，希望能够把老的一套国际方案――长达6-9个月的治疗方案――能不能给缩短。因为如果能够进行潜伏结核的干预，国际上的数据显示，5天可以下降50%的发病率。所以我们在完成了3个月的短程治疗疗程后，3年随访结果显示，可以有效降低发病率达到50%以上。这说明，预防治疗的意义非常大。

除此以外，我们也在不断地探索更短的疗程，能够进行一个月的疗程治疗，降低潜伏结核的发病。

我们也对耐多药结核病的干预启动了一系列研究，根据前面病例的耐药性进行一定的方案设计，对于密接的治疗，也可以降低耐多药结核病的进一步发病。现在世界上整体上对于潜伏结核感染干预有多种方式，经典的有6-9个月，中国用的比较多的异烟肼单用6-9个月或者联合使用3-4个月，也有用利福喷丁+异烟肼使用3个月的。

事实上，未来短程治疗方案一定会不断地更新，过去对于HIV短程治疗的方案数据也慢慢出来。2020年，潜伏结核指南进行过更新，我相信马上就将会有新的潜伏结核指南更新，使疗程变得更短。

2020年12月，张文宏来到云南的乡村医院，了解当地耐多药结核病患者治疗现状。（图：健康号）

我们现在在做的一个临床研究，是启动一个月的超短程对潜伏结核的治疗方案。

首先，会大幅度降低不良反应的发生，也就是说依从性会可以达到90%以上。如果采取老的三个月治疗方案，依从性只有54.7%。

其次，诊断。如何筛出更多病人，如果在诊断方面没有新的突破，是非常困难的。世卫组织非常推荐核酸检测。我们希望这些方案能够迅速推广到每一个结核定点治疗点，哪怕是县级医院。

除此以外，如何能够更多地发现病人？现在大家非常注重探索尿液的检测。在尿液当中，主要是在HIV病人当中，环介导等温扩增技术检测（LAMP）得到很好的价值，世卫组织一直在推。

HIV阴性的人当中如何采用尿液检测？这种方法是不是更加简单？除了结核环介导等温扩增检测技术（TB-LAMP）以外，世卫组织希望能够发现更多结核病的诊断技术用于临床，也就是说是不是更容易普及，成本更加低，甚至于在设备很简单的一些结核病医院或者是乡村卫生室就能够检测。

发现结核患者以后，非常关键的一点是应该及时开展耐药性检测。只能做分子检测，而不是做培养，那培养需不需要？培养的表型药敏，对于最终判断耐药性，具有非常重要的意义，如果当地没有结核病临床微生物实验室，那么可以用分子检测来替代。

如果把消除结核理解为一个非常大的拼图，想想看早期筛查是不是做到位了，筛查到一些感染者以后是不是提前预防，无论是疫苗还是预防性治疗，发现结核病病人以后有没有第一时间进行耐药性检测，进行治疗后能不能有依从性更好的、更短的治疗方案，这些方案都需要我们去做。所以在2035年之前，我希望所有的结核人一起团结起来，把这些拼图给拼好。

非常感谢大家的聆听。

（北京大学社会化媒体研究中心张翼老师对本文亦有贡献）（原标题为：张文宏最新发声！从新冠防控看结核病的消除）

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