国产新药出海先后折戟背后：单一中国数据已经行不通

人民日报健康客户端记者 谭琪欣

5月2日，两款国产新药出海折戟的消息引发了业界广泛关注。

当天，和黄医药和君实生物先后披露，已收到美国FDA关于旗下创新药上市申请的回复信，对外公告中，美国FDA分别驳回了君实PD-1特瑞普利单抗以及和黄医药索凡替尼的获批申请，前者被要求进行一项质控流程变更，后者被拒的理由则更“严峻”，FDA表示其“已有的临床数据不足以支持获批”。

受此消息影响，5月2日，和黄医药开盘即下跌超22%，此后保持波动下跌趋势，截至5月4日收盘，报收12.38美元/股,跌幅达19.51%。

中国本土药企今后再探“出海”路，应该怎么走？

国产新药再遭拒背后：单一中国数据缺乏代表性

“这个结果其实并不意外。美国药品监管FDA的监管体系并不支持单一的中国数据。”5月5日，一位不愿具名的国内创新药企负责人告诉人民日报健康客户端记者。

公开资料显示，索凡替尼是一款口服酪氨酸激酶抑制剂，在2020年12月30日已经在我国获批上市，用于治疗晚期非胰腺神经内分泌瘤患者，并于2021年6月获批第二项适应症，用于治疗晚期胰腺神经内分泌瘤。2021年，在经过医保谈判之后，索凡替尼成纳入中国医保目录。

作为我国第一个获批用于治疗NET（直肠神经内分泌肿瘤）的自主创新药，世界上第二个治疗非胰腺NET的靶向药物，索凡替尼来头并不小。2019年至2020年间，索凡替尼曾先后获得美国FDA授予孤儿药资格以及快速通道资格。2021年6月，索凡替尼在美提交的新药上市申请获得受理，这一消息曾让和黄医药的一路上扬，如今不到一年，局面已大不相同。

是什么让索凡替尼出海受阻？据和黄医药发布的公告，美国FDA给出的答复称目前基于两项成功的中国Ⅲ期实验以及一项美国桥接研究的数据包，尚不足以支持药品在美国获批。

“这一决定背后的影响因素有多重，但最主要的还是数据的问题。美国FDA极为关注的是申请方提交的创新药物临床数据，是否能够体现这一药物具有‘满足当前美国本土甚至世界范围内未被满足的临床需求’的潜力。”中山大学医药经济研究所所长宣建伟告诉记者。

这并非首次国产新药因“单一中国数据”出海被拒。今年2月，美国FDA肿瘤药物咨询委员会（ODAC）拒绝批准信达生物/礼来共同开发的PD-1单抗。ODAC认为，除了信达生物的试验缺乏临床数据多样化之外，也未能达到美国FDA的知情同意标准。

在更早之前，2021年12月，万春医药的普那布林也被卡在单一临床试验结果，根据披露的数据，普那布林87%的患者临床数据来源于中国，因此美国FDA要求其进行第二项试验。

上述创新药企负责人向记者解释，美国药监部门在审评数据时，第一道门槛是‘代表性’，即申请人提供的临床试验数据是否与当前美国病人群组情况相吻合，因此国际多中心的临床试验难以避免。其次，临床试验的设计和最终结果非常重要，在已有同类产品竞争的情况下，该药必须证明在有效性、安全性以及病人获益率上具有明显优势，对照组试验应首选当前美国的疾病标准疗法，有必要时应开展头对头试验。

“同时，在申请上市的过程中，就试验的设计以及数据的代表性合理性等问题，申请方必须时刻与药监部门保持沟通，这在申请上市的过程中是很容易被忽略但非常关键的策略。”上述创新药企负责人告诉记者。

从挫折中学习成长：差异化的创新能力是出海成功的关键

“全球化是我国创新药企在成长过程中的自然选择，但国产新药出海，不能过度依赖仿制创新及仅在中国本土市场所取得的数据以及成就，研究及申报程序要全面符合美国药品监管的体系要求，意味着创新企业要大量地投入到临床研究中。”宣建伟认为，最终是否能成功，指向的则是一个我国创新药企无法回避的问题：是否具备产品综合价值差异化的创新能力。

事实上，我国创新药不乏出海成功的样本。2019 年11月，百济神州研发的首个国产 BTK 抑制剂泽布替尼获美国 FDA 批准上市，实现中国本土原研抗癌新药出海“零的突破”，这一消息一度让医药圈为之沸腾。两年后，2022年2月，传奇生物宣布其原创CAR-T产品在美获批的消息再度刷屏医药圈，消息公布后，传奇生物在纳斯达克的股价大涨超过12%。

记者查询公司公告发现，泽布替尼的首次获批基于两项临床试验的有效性数据，分别为中国开展的单臂Ⅱ期临床研究BGB-3111-206，以及在澳大利亚开展的全球Ⅰ/Ⅱ期临床试验BGB-3111-AU-003，值得注意的是，BGB-3111-206队列中复发难治套细胞淋巴瘤患者的完全缓解率数值达到59%，高于当时已上市的BTK抑制剂伊布替尼或阿卡替尼。支持传奇生物的CAR-T产品最终获批的则是一项1b/II期国际多中心试验，经临床多重治疗后的复发及难治性多发性骨髓瘤患者接受了CAR-T输注，最终结果显示，疾病总缓解率、完全缓解率分别为98%、83%。

根据米内网数据统计，目前至少有13款国产新药向美国FDA提交了上市申请。在接下来的出海之旅中，百济神州及康方生物旗下的两款PD-1产品备受关注，两款PD-1上市申请已获受理，且根据百济神州公告，其PD-1产品上市申请结果预计会在今年7月11日公布。

排着队拿着“出海”号码牌的国产创新药企们会迎来怎样的结局？上述创新药企负责人告诉记者，随着科学技术的发展，医药创新的水平水涨船高，美国FDA的药品监管规则也在不断调整收紧中，但监管的最终目标始终未变，即如何将有效的资源留给能填补临床空白的创新，药企要做的是努力找到与监管目标的交集，欲速则不达，不一样的选择，一定会带来不一样的命运。

根据和黄医药的公告，和黄医药将积极与美国当局保持合作以评估其反馈意见，继续推动索凡替尼的上市申请；另据君实生物公告，预计今天夏天会重新提交上市申请。

“中国新药出海道阻且长，行则将至。个人不认为现在的暂时受挫会演变成为一个恶性循环，反而认为，无论是国内创新药企业还是资本都会从‘失败’中学习成长。在以往的经验中，无论是药企还是资本都会更青睐‘me-too’的快速跟进产品而容易放弃需长期投入具更高风险的‘first-in-class’及能填补临床未满足需求的产品，但我相信，经过这些挫折之后，二者都会变得更加冷静以及目光长远，创新药品以及创新药企的大浪淘沙难以避免。”宣建伟说。