国内首款一氧化氮即时发生吸入治疗仪获批上市，开启无钢瓶移动治疗时代

2022-05-09 10:00:04 腾讯健康
陈更
健康

4月29日，诺令生物原研产品一氧化氮吸入治疗仪INOwill N200获批国家药监局三类医疗器械注册证，正式进入临床商业应用。这是国内首个获批的医疗级一氧化氮气体治疗设备，兼具即时发生、实时监测及按需输送智能一体化高端医疗器械功能，也是国际上首款获批的以电化学催化法奠基的即时发生一氧化氮治疗设备。该产品的获批实现了国产原创零的突破，开启了全球一氧化氮气体治疗蓝海市场的全新时代。

一氧化氮（NO）是首个被发现参与细胞信号传导的内源性气体分子，广泛存在于人体内，参与多种生理过程。NO气体分子扩张血管的机制研究在上世纪末取得重大突破并荣获1998年诺贝尔奖；此后多年间，临床研究陆续揭示了NO作为内源性气体信号分子的相关机理，证实了NO在促血管舒张、抗感染、刺激软组织再生、防止血小板粘附等方面的重要生理作用。

一氧化氮（NO）吸入疗法是一种新兴气体疗法，于上世纪九十年开始发展起来。1999年，全世界第一台钢瓶NO传输仪INOmax取得美国FDA认证，开启了NO医疗商业化的篇章。此后，NO吸入疗法在海内外广泛应用于临床，能够有效降低相关疾病致死率，成为ICU重要的急救方式之一。其适应症也由新生儿持续性肺动脉高压、急性呼吸窘迫综合征（ARDS）、急性肺炎、支气管哮喘、吸入性肺损伤、肿瘤拓展至COVID-19的治疗。

在疫情期间，NO吸入疗法备受国际市场关注，Bellerophon、VERO Biotech等国际企业的NO吸入疗法相继获得FDA批准用于COVID-19的治疗。特别是在肺动脉高压和呼吸衰竭急重症治疗方面，NO吸入疗法的有效性和安全性已得到了国内外临床专家的高度一致认可，并形成了科室诊疗指南和建议。

截至目前，NO吸入疗法和其他外用疗法依然需要用NO气体钢瓶配合复杂的给药系统来调节监测NO的浓度，便利性、安全性以及经济可及性等方面缺陷均制约着NO气体疗法的应用发展。

作为国内及国际上首款医疗级电化学催化法即时发生一氧化氮气体治疗设备，INOwill N200不仅可以做到即时发生一氧化氮气体，而且能精准调控NO浓度，满足重大临床需求，填补国内空白，同时为海内外NO气体吸入治疗市场提供革命性选项。

气体吸入治疗需求旺盛，

一氧化氮治疗仪乘风而起

INOwill N200一氧化氮气体疗法主要适应症为肺动脉高压相关急重症，包括动脉性肺动脉高压（特发性/遗传性PAH、先天性心脏病、新生儿持续性肺动脉高压等），肺部疾病和/或低氧所导致的肺动脉高压（COPD、睡眠呼吸暂停、ARDS、间质性肺病变、高原性肺水肿等），以及肺动脉阻塞性病变所致肺动脉高压。这类疾病患者数量多，存在发病凶险、死亡率较高等问题，临床需求亟待满足。

以新生儿持续性肺动脉高压（PPHN）为例。最新研究显示，2021年全国新生儿约1000万，其中直接新增PPHN患儿预计为2万人[1]。此外，国内呼吸衰竭患儿每年约新增92.7万人[2]，其中10%[3]伴随肺动脉高压，即9.3万人。另据WHO发布的《早产儿全球报告》，每年约200万的早产儿中，高达19.3%[4]会患有支气管发育不良（BPD），而其中伴随新生儿肺动脉高压的平均比例高达26%[5]，即10万人。总计来看，我国每年新生儿PPHN患者数量约新增21.3万人。

在临床医学上，治疗新生儿肺动脉高压的底层逻辑，是依靠NO扩张肺小动脉，缓解肺动脉高压。2019年，中国医师协会新生儿科医师分会推出《一氧化氮吸入治疗在新生儿重症监护病房的应用指南（2019版）》，其中关于NO吸入治疗的适应症、指征部分多为强推荐或高质量层级。除上述指南外，国内新生儿领域许多专家近年来也陆续发表了多篇高质量研究，阐述了NO在新生儿科，尤其是新生儿肺动脉高压治疗中的重要作用。

然而，与临床治疗指南不相称的是市面上十分有限的NO治疗获取方式。目前国内传统治疗方法是使用工业NO钢瓶或西地那非（伟哥）。然而前者受制于钢瓶设备体积庞大、监测不够精密、气体来源受限等问题，不能让NO物尽其用，且存在一定的安全风险；后者通过药理学作用激发内源性NO分子生成，具有一定的扩张肺内血管的作用，但会带来头痛、呕吐、视力异常等副作用，且并不适用于新生儿。正因如此，国内长期存在有NO治疗方案可循、无NO治疗手段可用的局面，市场上对廉价、便携式的纯净NO治疗气源的需求十分迫切。

此前，受限于NO气体钢瓶及流量控制仪产品iNOmax的全球专利保护，NO气体即时发生治疗产品在很长一段时间都停留在技术蓄力阶段。2017年iNOmax专利过期后，美国FDA终于在2019年首次批准了一款NO气体即时发生治疗产品Vero Genosyl。而国内的NO气体治疗赛道仍是蓝海：在诺令生物INOwill N200获批前，尚无任何国内或进口产品涉及NO即时发生治疗领域，且传统NO气体钢瓶治疗领域的竞争也比较有限。

医疗级即时发生吸入NO需要攻克的技术难点包括原料安全易获、反应条件可控、气液分离高效、高纯度输送NO【不能形成相当量的有毒二氧化氮（NO2）气体】等，涉及化学、生物学、材料学、工程学等多领域的研发攻坚。

放眼全球，目前获批上市的新一代即时产生吸入NO治疗设备仅有美国的Vero Biotech一款，其利用的是裂解还原的技术路径，催化四氧化二氮（N2O4）转变成NO2并进一步生成NO气体。然而其缺陷也十分明显：原料N2O4为剧毒物质，且通过裂解还原方式得到的NO中含有相当量的有毒的NO2气体，存在较大的安全隐患。而在国内，目前仅有传统的钢瓶式NO流量控制仪与气体钢瓶配合使用，可及性、安全性、便携性等方面均存在明显短板。

无需钢瓶供气，便携易带，

制备快捷，精准控量

当前全球仅有三个技术流派可以持续不间断地提供医疗级吸入一氧化氮（NO），分别为电化学催化系、裂解还原系、等离子放电系。

诺令生物一氧化氮治疗仪INOwill N200将颠覆性的电化学催化法核心专利技术与多项工程专利技术叠加融合：使用安全性好的无机盐作为原材料调配电解液，在催化剂作用下，通过电解还原亚硝酸根离子，在电极上产生高纯度的一氧化氮；利用特别设计的气液分离技术，进一步将生成的一氧化氮从电解液中提取并进入气体输送单元；按照治疗的浓度要求，依靠精心设计的气路系统和高精度的流量控制部件，气体输送单元将一氧化氮精准地输送到患者端。

基于国际首创的电化学催化NO即时发生方法，INOwill N200以传统钢瓶五十分之一的体积，稳定提供五倍于钢瓶体积的气体容量，可实现长时间、快速、精准、稳定的高纯度一氧化氮气体输出并实现无障碍轻松安全移动，应用于多种场景下的肺动脉高压治疗。由此告别了NO钢瓶运输、存储、回收的繁琐步骤及高昂运作成本，开启国内医疗级NO气体临床应用的全新格局。

此外，INOwill N200还整合了多项工程专利技术：

精密而小巧的可替换微释控反应体，融合了缓释和动态控制技术。当NO气体使用完后，仅需要定期更换“微释控反应体”即可确保NO的可持续供给。

高精度流量传感器叠加智能补偿技术，保证NO气体快速、精准且长时间恒定输出。即便在高频振荡通气下，仍可精确控制NO浓度，根据应用场景实现不同剂量和模式的NO释放。

相变传感器采样技术，可实时高精度监测NO、NO2和O2浓度，确保临床治疗安全可靠。

诺令生物一氧化氮治疗仪INOwill N200

INOwill N200一氧化氮生发稳定，浓度误差不超过±1PPM，且安全性更优。同时，基于NO分子的抗菌、抗凝生物学机制，INOwill N200的使用可降低手术中使用体外循环系统引起的炎症和并发反应风险。

获礼来亚洲、北极光创投等投资，

加速一氧化氮治疗全球布局

诺令生物作为国内首家专注于NO气体治疗的技术平台型医疗企业，能够率先布局肺动脉高压领域、推出首款国产NO治疗仪，离不开其从临床需求出发的产品开发逻辑，也离不开其背后强大的科研、临床专家团队支持与强大的商业化能力。

人才储备方面，诺令生物核心管理团队由拥有丰富临床和医疗管理实战经验专家、NO缓释生发技术领域教授、生物科学领域和高端生命支持类医疗设备领域资深专家组成，多人拥有海外留学及全球500强企业高管经验。

专利方面，诺令生物围绕NO即时发生技术、气体传感、气体缓释控制技术布局了近50项海内外专利，充分树立了产品设计中的各项核心模块如电化学螯合催化法、气液分离装置、循环过滤系统、流量传感精准算法等的商业壁垒。

商业化方面，2020年至2021年，诺令生物克服疫情影响逆势迅猛发展，在位于南京市江北新区的研发生产总部新增了近4000m2的研发实验室及生产办公厂区。主要功能区域包括全新实验中心、自动化生产线、洁净生产车间、质检区域及其他附属办公区域。国际先进的研发和产业化仪器设备已完成配置，且工厂已通过欧洲体系考核，预计将形成年产近千台整机设备和近万个反应体耗材的目标产品产业化能力。

诺令生物南京研发、生产总部

融资方面，公司自创办以来迅速发展，2021年已完成B轮融资，获得礼来亚洲基金、北极光创投、本草资本、鹰盟资本、南京江北科投等知名机构超亿元投资。目前即将完成B+轮融资筹备，以备产品研发、临床试验、市场准入、学术合作、市场推广、产能拓展等方向上的持续发力。

管线拓展，

“in China for global”

诺令生物自成立之初即坚定“in China for global”战略，一方面对技术研发的要求比肩国际前沿水平，另一方面积极谋划海外市场布局，真正意义上做到引领NO治疗的全球化进展。

公司在美国加利福尼亚州设立海外运营总部，负责研发科学讨论、海外商务拓展及注册合规事宜，全职员工均为博士背景，具备十年以上医药、医疗器械、功能食品等领域的全球化注册及运营经验。另外，诺令生物已在南京建立研发生产总部，在北京建立医学市场中心，在长沙建立医疗消费品运营基地。

截至2022年4月，诺令生物已有两款产品开启欧盟CE认证流程，其中第一张欧盟CE注册证预计在2022年下半年取得。

据诺令生物创始人毛雯博士介绍，公司对INOwill产品的国内推广销售有着清晰的阶段性策略。基于NO及气体即时发生核心技术平台，诺令生物已经开启了国内医疗级NO气体临床应用的独家全产业链布局。

公司目前已有五款成型NO产品管线，包括便携式NO吸入治疗仪、NO发生气疗仪、户外便携NO发生机、便携NO发生小型机、呼出NO检测仪，向慢阻肺、肺纤维化等更多未满足临床需求进行拓展，预计五年内至少取得3个三类医疗器械注册证。NO之外的气体检测及治疗上下游相关的多个领域也在稳步探索中。

目前，公司已针对研发方向、市场策略、商务拓展、融资节点等进行了中长期发展规划。2022年则重点推进INOwill N200的上市推广工作，同时保持各产线研发注册进度，并拓展平台化产品及消费品的研发上市。

参考文献：

【1】中华医学会儿科学分会新生儿学组，新生儿肺动脉高压诊治专家共识，中华儿科杂志，2017