反思慢性压力对健康的影响｜eBioMedicine4月刊编辑精选

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《柳叶刀-发现科学》（The Lancet Discovery Science）是一组开放获取学术期刊，包括柳叶刀旗下eBioMedicine, Part of The Lancet Discovery Science和eClinicalMedicine, Part of The Lancet Discovery Science，涉及的领域包括基础医学研究、转化医学研究、临床研究和卫生系统研究。这组期刊发表重要的初期研究，有助于研究人员和临床医生发现可能改善全世界人们健康和福祉的新机会。柳叶刀特别推出eBioMedicine精选论文合辑，分享给读者。

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论文精选

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端粒长度依赖性T细胞克隆扩增：一个衰老与COVID-19 T细胞淋巴细胞减少和死亡率相关性的模型

严重的COVID-19 T细胞淋巴细胞减少症在老年人中更常见且预后不良。抵消COVID-19感染期间T细胞数量的下降需要快速和大量的T细胞克隆扩增，这个过程是端粒长度（TL）依赖的。

美国华盛顿大学James J. Anderson及团队开发了一个端粒长度依赖性T细胞克隆扩增能力随年龄增长的模型，并实际检验了普通人群中T细胞克隆扩增与COVID-19死亡率的关系。该模型显示，具有平均造血细胞端粒长度的个体在20岁时保持最大的T细胞克隆扩增能力，直到60岁时，该能力在10年内迅速下降90%以上。T细胞克隆扩增能力的衰退与COVID-19死亡率随年龄的急剧上升相吻合。短造血细胞端粒长度可能增加许多老年人和一些年轻人对COVID-19引起的T细胞淋巴细胞减少症和严重疾病的易感性。

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用CoronaVac和BNT162b2疫苗在未感染新冠人群和既往感染者中诱导SARS-CoV-2中和抗体

新冠肺炎大流行的一个主要挑战是更好地定义“保护阈值”来指导全球应对。来自智利天主大学和美国艾伯特爱因斯坦医学院的Nicole D. Tischler、Rafael A. Medina及团队研究了智利自然感染个体的动态抗体反应，并将其与基于灭活病毒或基于BNT162b2疫苗的冠状病毒免疫后引起的体液反应进行比较。作者还将它们与两种疫苗各自的有效性和现有疗效数据进行了对比。

研究测定并比较了74例COVID-19患者（门诊37例，住院37例）在急性期和恢复期的中和和抗核衣壳抗体反应的变化。他们还评估了36名康复后接种CoronaVac （n = 30）或BNT162b2 （n = 6）疫苗的患者的抗体变化情况。同时测量了50名未经感染但接种了两剂CoronaVac （n = 35）或BNT162b2 （n = 15）疫苗的个体的抗体滴度。他们将接种疫苗后的中和水平与康复期个体的中和水平进行了比较，并估计了预测的疗效。

研究发现SARS-CoV-2感染诱导了强大的中和抗体和抗N抗体反应，持续大于9个月，但中和抗体呈现快速衰减。恢复期后，CoronaVac或BNT162b2疫苗接种可显著提高中和抗体滴度。在未感染个体中，计算两次剂量CoronaVac或BNT162b2诱导的平均滴度分别为恢复期个体的0.2倍和5.2倍，建议作为保护阈值。CoronaVac没有或仅诱导少量抗N抗体反应。使用两个作者建立的logistic模型，BNT162b2的预测疗效估计为97%，与3期疗效研究密切一致，而CoronaVac的预测疗效为约50%，对应于临床试验的最低范围，低于Gamma变种在智利流行期间（2021年2月2日到5月1日）的真实数据，当时预防COVID-19的疫苗有效性估计为62.8%至64.6%。

过往感染的个体中，中和抗体滴度随着时间的推移而衰减表明，需要接种疫苗来增强体液记忆反应。对从未感染个体接种两剂CoronaVac诱导的中和抗体滴度显著低于恢复期患者，与接种一剂BTN162b2相似。CoronaVac在智利的实际生活有效性高于预期，表明冠状病毒引起的低滴度和额外的细胞免疫反应可能为高免疫人群提供保护。尽管如此，与BTN162b2疫苗相比，两剂CoronaVac疫苗在未感染个体中诱导的中和抗体滴度较低，突出表明随着时间的推移，特别是在出现新的SARS-CoV-2变种时，需要加强免疫以保持抗体的保护水平。

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人tau蛋白积累促进糖原合成酶激酶-3β乙酰化：阿尔茨海默神经退行性变的一个恶性循环

糖原合成酶激酶-3β（GSK-3β）是促进阿尔茨海默病（AD） tau蛋白过度磷酸化和积累的最有效的激酶之一。华中科技大学和郑州大学的学者在本期eBioMedicine发表文章对其在AD发展过程中的调控机制进行了探讨。作者用质谱鉴定了GSK-3β的乙酰化位点，然后建立了GSK-3β乙酰化的细胞和动物模型并进行了分子、细胞生物学和行为水平的研究。他们发现：GSK-3β蛋白水平在AD患者和转基因小鼠的大脑中升高。过表达tau蛋白可以提高GSK-3β蛋白及其乙酰化水平，同时降低泛素化相关蛋白水解水平。Tau蛋白在体外和体内均能直接使GSK-3β在K15位点乙酰化。K15-乙酰化抑制泛素化相关的GSK-3β的蛋白水解，改变其活性依赖的磷酸化，导致激酶的过度激活。k15 -乙酰化的GSK-3β活化反过来加剧了AD样病变。通过一种新设计的肽竞争性地抑制GSK-3β k15-乙酰化显著改善3xTg-AD小鼠的认知障碍和AD样病理。研究结果显示Tau可直接在K15位点乙酰化GSK-3β，揭示了Tau过度磷酸化与GSK-3β活化之间的恶性循环。

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在急性胰腺炎中，生酮作为内源性保护程序抑制炎症巨噬细胞的活化

先天免疫及其代谢物与急性胰腺炎（AP）的发病机制和严重程度相关。然而，肝脏代谢及其在免疫应答和AP进展中的作用仍不明确。本期eBioMedicine发表了上海交通大学医学院和华西医院等单位的合作研究，探讨了肝脏代谢在AP发病中的作用。

作者首先检测了AP临床队列和雨蛙肽诱导的AP （Cer -AP）小鼠模型中循环酮体β-羟基丁酸（βOHB）水平并对他们的肝脏转录组学和代谢组学进行了比较。他们抑制小鼠模型的脂肪酸β氧化（FAO）生酮或者补充βOHB，然后通过体外研究探索βOHB的作用及其机制。

作者发现：非重度AP （SAP）患者循环βOHB升高，但SAP患者没有。这一结果和小鼠模型一致，表现为有限的和过度活跃的免疫反应。在接受每小时7次雨蛙肽注射的动物中，FAO-ketogenesis被激活，而在接受每小时12次雨蛙肽注射的动物中在中，长链FAO和线粒体功能受损。βOHB对胰腺腺泡细胞损伤有显著的影响，其有可能通过I类组蛋白去乙酰化酶抑制促炎巨噬细胞的活化。

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减压的科学

2016年，世卫组织将精神压力列为现代健康流行病。6年后的今天，显然全球所发生的的各种事件并没有减轻人们的压力。世卫组织2022年3月发布的一份报告估计，COVID-19大流行导致全球焦虑和抑郁患病率上升25%，这在很大程度上归因于长期社会隔离带来的压力。英国将4月列为“压力认知月”（Stress Awareness Month）, 希望能够提供了一个重要的机会来反思慢性压力对健康的影响，以及流行的减压干预和应对策略背后的科学证据。本期eBioMedicine社论探讨了减压相关的话题。END

Cover image by Séverine Urfer

*中文翻译仅供参考，一切内容以英文原文为准。