锦上难添花：TIGIT抗体错过关键三期终点

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5月11日，罗氏宣布其TIGIT抗体tiragolumab 与PD-L1抗体Tecentriq联用在一个叫做SKYSCRAPER-01 的NSCLC三期临床中未能比单独使用T药延长PFS、错过试验的一个主要终点。另一个一级终点OS数据还不成熟，这个试验还在继续进行。这个试验招募534位PD-L1高表达未经治疗的不可手术三期和四期小细胞肺癌（ES-SCLC）患者，PFS虽然数值上Tira+T药优于T药单方、但未能达到统计显著区别。此前Tira+T药在SCLC的SKYSCRAPER-02试验中被逼平，还有另外两个三期临床今年可能陆续公布数据。但这个试验是TIGIT抗体最有希望成功、有最多早期数据支持的应用。

药源解析

肿瘤在与免疫系统的博弈中胜出有多种可能，对于不差抗原的肿瘤如黑色素瘤、肺癌等肿瘤，T细胞不给力是个重要因素，因此解除T细胞应答的所谓检查点抑制活性在这些肿瘤的多种应用场景中显示持久应答。遗憾的是检查点抑制剂应答率有限，所以扩大这类药物的响应率成为制药工业的一个重要努力方向、希望检查点抑制剂的持久应答这个核心优势能让更多患者收益。其中一个策略就是进一步解除其它检查点的右倾投降主义影响，其中Lag3抗体已经被证明可以至少在恶黑助PD-1抗体一臂之力，所以这个策略总的来说是有一定前景的。

TIGIT是另一个可能与PD-1通路协同效应的靶点，与Lag-3一样也是免疫检查点。2020年ASCO罗氏宣布在NSCLC的二期临床CITYSCAPE试验中发现Tira与T药组合在PD-L1阳性肺癌患者产生较高应答率、掀起TIGIT大潮。但应答主要发生在T药主场PD-L1高表达人群有点怪异， PD-1药物更需要雪中送炭、能帮助PD-L1低表达人群的药物。锦上添花当然也欢迎，但是如果打不上主力也就更难体现价值。T细胞活性或许还有提高空间，但不是所有检查点都有PD-1这样的决定性作用。如果没有CITYSCAPE的数据，今天这个结果很容易用PD-L1高表达人群对T药应答太好解释。

肺癌是个高度复杂疾病，尽管过去50年整个社会投入巨大资源开发肺癌治疗新疗法，前几天有人统计5年生存率仅从12.5%提高到21.7%。PD-1药物虽然颠覆了四期肺癌的治疗，但这类药物最有价值应用场景还是三期肺癌的原发病灶用放化疗控制后的维持疗法。在PACIFIC试验中Imfinzi比安慰剂延长25个月的总生存期，这对肺癌患者来说是一个巨大收益。所以TIGIT这类新型检查点抑制剂的最佳应用场景还需要更系统的探索，或许肺癌不是最佳适应症。用法上借助T细胞清除尚未建立完整肿瘤组织的微转移病灶可能更为有效、所以与局部高强度疗法联用是另一个方向。

另外T细胞的英勇程度只是控制肿瘤的一个方面，如果没有足够抗原和呈现、或TME里有过多免疫抑制细胞、或者T细胞进不到TME里，那么T细胞体能再怎么训练也无济于事。此前的IDO抑制剂、选择性IL2制剂也都先后以失败告终，即便CTLA4这样硬核检查点也仅在恶黑显示一定治疗价值、而且还付出很大毒性代价，在肺癌虽然也批准了但仍需要化疗参与、所以与K药/化疗这个标准疗法比价值有效。优化肿瘤免疫应答的其它步骤如抗原释放与呈现也是一个方向，比如PD-1药物与溶瘤病毒、局部免疫激活药物如TLR激动剂的联用。