三阴乳腺癌不是绝路！最新指南指明方向！还有HR阳性乳腺癌最新疗法！

CSCO（中国临床肿瘤学会）每年都会发布不同肿瘤的诊疗指南，最近2022版CSCO乳腺癌诊疗指南已经发布了，其中三阴性乳腺癌除了更新免疫治疗方案，还新引入了抗体耦联（ADC）药物和靶向药物（PARP抑制剂），更新后的CSCO指南已经跟国际最新研究接轨。此外激素受体阳性（HR+）乳腺癌部分也进行了调整，引入了更多靶向药物。

三阴性乳腺癌新辅助治疗

新辅助治疗指根治性手术前的全身治疗，目的为缩小乳腺和/或区域淋巴结中的肿瘤，并根据疗效来指导辅助治疗，降低手术后的复发风险。三阴性乳腺癌侵袭性高，一般需要进行新辅助治疗。

三阴性乳腺癌新辅助治疗今年两个更新，详见下图：

图一 三阴性乳腺癌新辅助治疗更新（红色字部分） 来源 2022 CSCO指南会

注：T为紫杉醇类药物，包括多西他赛、白蛋白紫杉醇、紫杉醇；A为蒽环类药物，包括表柔比星、吡柔比星、多柔比星；C为环磷酰胺 ；P为铂类药物，包括顺铂、卡铂

三阴性乳腺癌新辅助治疗部分最重要的更新是增加了化疗联合免疫治疗，主要是基于KEYNOTE-522研究，该研究结果显示，帕博利珠单抗联合含铂化疗新辅助治疗，序贯帕博利珠单抗辅助治疗的方案，相比单纯化疗可以显著提高病理完全缓解（pCR）率，显著延长中位无事件生存期（无复发或死亡或停止治疗）。

CSCO指南在新辅助治疗部分增加免疫治疗后就与美国NCCN指南接轨了。不过帕博利珠单抗在国内虽然已经上市，但并无三阴性乳腺癌适应症获批，医保对帕博利珠单抗用于三阴性乳腺癌也不报销，国内的相关研究还在进行，因此CSCO指南将帕博利珠单抗+化疗的方案放在III级推荐。

而NCCN 2022 V2版指南明确高风险（II期-III期）三阴性乳腺癌新辅助治疗优先推荐帕博利珠单抗+卡铂+紫杉醇，序贯帕博利珠单抗+环磷酰胺+表柔比星或吡柔比星，之后辅助治疗为帕博利珠单抗。

图二 KEYNOTE-522研究主要研究结果 来源 2022 CSCO指南会

此外CSCO指南在II级推荐部分新增了一个蒽环类序贯铂类的化疗方案AC-TP，加上I级推荐原有的TP方案，CSCO指南总共推荐2个含铂的纯化疗新辅助治疗方案。

CSCO指南加入不少含铂的纯化疗方案是因为有一些研究提示三阴性乳腺癌新辅助治疗加入铂类药物可提高pCR率。在国内三阴性乳腺癌免疫治疗可及性不足的情况下，笔者认为CSCO指南这样推荐有一定的现实意义。

而NCCN指南并未优先推荐含铂的纯化疗方案，只在其他推荐中有多西他赛+卡铂（仅限新辅助治疗）、紫杉醇+卡铂两个方案（相当于CSCO指南的TP方案）用于经筛选的三阴性乳腺癌。

NCCN指南在注释中说明：在三阴性乳腺癌新辅助化疗中加入铂类药物仍有争议，有些研究显示含铂方案可提高pCR率，但长期获益仍然未知。不推荐铂类药物作为新辅助化疗的一部分，常规用于包括BRCA突变在内的大多数三阴性乳腺癌，但经过筛选的患者，例如需要更好的局部控制的患者可以考虑含铂化疗作为新辅助治疗。不推荐辅助治疗阶段应用铂类药物。

如果铂类药物加入含蒽环类的化疗方案中，不同药物的最佳用药次序以及搭配的紫杉醇类药物的最佳选择仍未确定。

图三 国内的NeoCART研究显示多西他赛+卡铂相比吡柔比星+多西他赛+环磷酰胺可显著提高新辅助治疗的pCR率 来源 2022 CSCO指南会

新辅助治疗后的辅助治疗

辅助治疗为根治性手术后的全身性治疗，辅助治疗的方案需要根据新辅助治疗的效果进行选择。CSCO乳腺癌指南三阴性乳腺癌部分新增了新辅助治疗后的辅助治疗部分，详见下图：

图四 三阴性乳腺癌新辅助治疗后的辅助治疗 来源 2022 CSCO指南会

CSCO指南新增上述部分后与NCCN指南基本一致，只不过奥拉帕利、帕博利珠单抗这些药物虽然已经在中国上市，但都没有三阴性乳腺癌适应症，国家医保也不报销，所以CSCO指南未将这些药物列入I级推荐。

三阴性乳腺癌未经新辅助治疗的辅助治疗

有部分三阴性乳腺癌患者并未接受新辅助治疗，而是直接手术切除肿瘤，对于这部分患者手术后的辅助治疗，2022年版CSCO指南也做了更新，详见下图：

图五 三阴性乳腺癌未经新辅助治疗的辅助治疗更新，来源 2022 CSCO指南会

注：ddAC-ddT指缩短用药间隔的剂量密集AC-T方案；F为为5-FU

2022年版指南在淋巴结阳性和肿瘤>2cm患者的II级和III级推荐中新增了含铂化疗方案。该更新主要是基于我国的PATTERN研究，该研究显示TP方案相比FEC-T方案显著提高了5年无疾病生存（DFS）率: 86.5% vs 80.3%，风险比 [HR] = 0.65；95% CI，0.44- 0.96；P =0 .03，5年总生存（OS）率方面TP方案也有改善趋势，但未达统计学差异：93.4% vs 89.8%；HR，0.71 ; 95% CI, 0.42-1.22; P = 0.22[1]。

NCCN指南的辅助治疗方案大致与CSCO指南相同，不过已不再纳入FEC-T方案，也不推荐铂类用于辅助治疗。

图六PATTERN研究设计

三阴性乳腺癌强化辅助治疗

2022版CSCO指南新增了三阴性乳腺癌强化辅助治疗部分，这一部分内容与NCCN指南基本一致。更新详见下图：

图七 三阴性乳腺癌强化辅助治疗 来源 2022CSCO指南会

三阴性晚期乳腺癌解救治疗

2022版CSCO指南三阴性晚期乳腺癌解救治疗部分有较大变化，原 「 蒽环治疗失败 」 分层，调整为 「 紫杉治疗敏感 」；原 「 蒽环和紫杉类治疗失败 」 分层，调整为 「 紫杉类治疗失败 」。

紫杉类治疗敏感分层中：I 级推荐去除 GP 方案；II 级推荐中去除白蛋白紫杉醇+PD-L1 方案。

紫杉类治疗失败分层中：艾力布林由 II 级推荐调整为 I 级推荐；优替德隆+卡培他滨由 II 级推荐，调整为 I 级推荐；II 级推荐中新增戈沙妥珠单抗；III 级推荐中新增奥拉帕利方案，新增化疗+PD-1 方案。

图八 三阴性晚期乳腺癌解救治疗 红字为变更部分 来源 2022 CSCO指南会

更新后的CSCO指南新增了抗体耦联（ADC）药物（戈沙妥珠单抗）和PARP抑制剂（奥拉帕利），在药物类型上和NCCN指南没有差距，甚至还多了抗血管生成药物（贝伐珠单抗）。

NCCN 指南推荐戈沙妥珠单抗用于治疗接受过至少两种全身性治疗 (其中至少一种为针对转移性疾病)的晚期三阴性乳腺癌治疗。

戈沙妥珠单抗治疗晚期三阴性乳腺癌的国内上市申请已获受理，并被纳入优先审评品种。由于戈沙妥珠单抗目前国内可及性不足，CSCO指南将其暂列为 II 级推荐。

PARP抑制剂方面，OlympiAD 研究显示gBRCA 突变且 HER2-阴性晚期乳腺癌奥拉帕利 vs. 化疗（45%为卡培他滨）；结果：客观缓解率（ORR） 59.9% vs. 28.9% ；完全缓解率（CR）9% vs. 2%；中位PFS 7.0 个月 vs. 4.2 个月，OS 未有显著差异[3]。鉴于 OS 未有显著获益，奥拉帕利在中国尚未获得治疗乳腺癌的相关适应症，其在国内尚无相关的临床研究数据，因此CSCO指南给予奥拉帕利 III 级推荐。

NCCN指南对PARP抑制剂给予推荐等级，且不限乳腺癌类型只要gBRCA突变均推荐应用。NCCN指南推荐的PARP抑制有两种，分别为奥拉帕利和他拉唑帕利（Talazoparib）。

戈沙妥珠单抗是一种靶向 TROP-2的ADC药物，ASCENT 研究显示二线化疗以上的晚期三阴性乳腺癌患者分别接受戈沙妥珠单抗或化疗，结果：戈沙妥珠单抗组与化疗组相比在 无进展生存期（PFS） 方面有统计学意义的显著改善（中位 PFS：5.6 个月 [95%CI:4.3-6.3] vs. 1.7 个月 [95%CI:1.5-2.6]），戈沙妥珠单抗组的总生存期（OS）也有显著延长（中位OS：12.1 个月[95% CI, 10.7- 14.0] vs. 6.7 个月[95% CI, 5.8 - 7.7]）[2]。

免疫治疗方面，因IMpassion130 研究的 OS 结果失败，未有显著性的 OS 获益，罗氏公司主动撤回了阿替利珠单抗对晚期 TNBC 治疗的适应症[4]，因此CSCO指南在II 级推荐中去除白蛋白紫杉醇+PD-L1 抑制剂方案。

CSCO指南并未具体推荐哪一种PD-1抑制剂，只在注释中提及帕博利珠单抗联合化疗治疗PD-L1 CPS ≥10患者可显著提高PFS。由于国内尚无PD-1抑制剂获批三阴乳腺癌的适应症，因此免疫治疗在CSCO指南并无I级推荐。

NCCN明确推荐帕博利珠单抗联合不同化疗方案（单药白蛋白紫杉醇、紫杉醇或吉西他滨联合卡铂）用于PD-L1 CPS ≥10（22C抗体测定）的晚期三阴性乳腺癌一线治疗（晚期疾病的初始全身性治疗）。

总的来说，2022年版的CSCO指南中化疗依然是三阴性乳腺癌治疗的中流砥柱，但是免疫治疗、PARP抑制剂、ADC药物正逐步进入指南，体现了全球和国内最新研究对临床治疗的影响。

激素受体阳性(HR+)乳腺癌的治疗更新

2022年版CSCO指南HR+乳腺癌部分治疗方案没有大的变动，更多的是更细致的患者分层。主要变化如下：

图九 CSCO 指南HR+乳腺癌部分变化小结 来源 2022 CSCO指南会

美国NCCN指南对于多基因检测指导HR+乳腺癌辅助化疗决策方面是推荐Oncotype Dx的21基因检测，而Mammaprint 70基因检测作为复发风险评估，不预测辅助化疗获益。国内由于知识产权保护所限，各机构推出的所谓21基因检测准确性无法保证，因此CSCO指南推荐针对亚洲人群的28基因检测。

图十 CSCO指南推荐28基因检测的原因 来源 2022 CSCO指南会

CSCO指南对于HR+乳腺癌的辅助内分泌治疗推荐与NCCN指南差异不大，今年主要是调整了中高危人群分层因素，新增了内分泌治疗+阿贝西利（CDK4/6抑制剂）的推荐。CSCO指南推荐的辅助内分泌治疗方案具体如下：

图十一 绝经后乳腺癌辅助内分泌治疗 来源2022 CSCO指南会

注：AI为芳香化酶抑制剂，如来曲唑、阿那曲唑、依西美坦；TAM为三苯氧胺（他莫昔芬）

图十二 绝经前乳腺癌辅助内分泌治疗 来源2022 CSCO指南会

注：OFS为卵巢功能抑制

图十三 HR+晚期乳腺癌的解救内分泌治疗 来源2022 CSCO指南会

总的来说更新后的CSCO指南与NCCN指南总体差异不大，多基因检测部分和一些药物的应用更有中国特色。

参考文献

[1] Ke-Da Yu et al. Effect of Adjuvant Paclitaxel and Carboplatin on Survival in Women With Triple-Negative Breast Cancer A Phase 3 Randomized Clinical Trial. JAMA Oncol. 2020;6(9):1390-1396.

doi:10.1001/jamaoncol.2020.2965

[2] Aditya Bardia et al. Sacituzumab Govitecan in Metastatic Triple-Negative Breast Cancer. April 22, 2021 N Engl J Med 2021; 384:1529-1541

DOI: 10.1056/NEJMoa2028485

[3] Mark Robson et al. Olaparib for Metastatic Breast Cancer in Patients with a Germline BRCA Mutation. August 10, 2017 N Engl J Med 2017; 377:523-533

DOI: 10.1056/NEJMoa1706450

[4] Roche provides update on Tecentriq US indication for PD-L1-positive, metastatic triple-negative breast cancer

https://www.roche.com/investors/updates/inv-update-2021-08-27