柳叶刀：新冠病毒是急性儿童不明原因的主因

柳叶刀最新观点：新冠病毒是急性儿童不明原因肝炎的主因，腺病毒是加速因素。

这个观点来源于英国伦敦帝国理工学院免疫学和炎症系和美国加利福尼亚州洛杉矶西达赛奈医疗中心儿科、传染病和免疫学部两位学者的一篇通信论文。

他们提出：急性儿童不明原因肝炎是先前感染新冠病毒并携带病毒库的儿童，感染了腺病毒合并肠道营养不良造成的结果。

也就是说新冠病毒是急性儿童不明原因肝炎的主因，但是腺病毒感染加剧了这一过程，才导致目前儿童不明原因肝炎病例增多。

为什么能得到这个结论呢？两位作者给出了自己的理由。

一是儿童不明原因肝炎最可能是感染引起的

目前不明原因肝炎的患儿中没有发现接触到常见的肝炎致病因素，比如身边有肝炎患者、有毒的物质、或者损害肝脏的药物等，而且大多数儿童年龄都很小，也没有接种新冠疫苗。所以感染性原因是不明原因肝炎最可能的病因。

虽然在英国报告的病例中有18%被发现感染新冠病毒，但是他们认为正在进行的血清学检测（也就是抗体检测）可以在不明原因肝炎患儿中发现更多以前或现在感染SARS-CoV-2的儿童。

PS：可能有的小伙伴要疑惑，接种了疫苗也能产生抗体，这个抗体检测会不会造成误解呢？那怎么用抗体检测区分新冠病毒感染和接种了疫苗

疫苗产生的抗体主要是针对S蛋白，但病毒感染后产生的抗体针对的是病毒的所有蛋白质，因此筛选针对其他病毒蛋白，比如核衣壳蛋白，的抗体，就能区分到底是接种了疫苗，还是曾经感染过的。不过目前市面上能买到的没有这类检测试剂。

二是没有发现腺病毒41F引起肝炎，但新冠病毒可能引起肝炎

虽然英国之前把原因归结到了腺病毒41F这个亚型上，但是这个解释可信度不高，以前这个亚型没有报告引起严重急性肝炎。

而且之前的一些发现，把新冠病毒和急性肝炎关联在了一起：

其中一位作者，peter之前发表在immunity杂志上的一篇学术评述[3]，分析了儿童感染新冠的特点，发现肠道上皮细胞会长期排出新冠病毒RNA。作者认为新冠病毒感染可能在肠道形成了一个病毒库。

不过不用担心，这些病毒都不是活病毒，不具备传染性，因为病毒从顶端肠上皮细胞中释放到肠腔时被灭活了。

肠道裤病毒库会持续、反复释放病毒产生的蛋白质。这些蛋白质属于外来物质，就会引起肠道的免疫反应，并且还会让肠道释放连蛋白，增加肠道通透性，让肠道里的病毒蛋白重新进入血液，引起全身免疫反应，导致不同的身体部位发炎，包括心脏、肺、肾脏、大脑、皮肤、肝脏等，也就是儿童多系统炎症综合征 (MIS-C）。

早在2020年纽约哥伦比亚大学就报道过急性肝炎是儿童多系统炎症综合征的突出表现。[4]

三是腺病毒感染可能加剧新冠病毒的肝损害

对这一个全身炎症反应的机制进一步研究发现，新冠病毒的S蛋白某一段序列表现出超抗原的特性，并且是多系统炎症综合征的原因之一。而这一段具有超抗原特性的模体是新冠病毒区别于其他冠状病毒特有的，但它的序列和结构与葡萄球菌肠毒素 B 的超抗原高度相似。[5]也就是两者的成分排列顺序和排列出来的样子很相似。

PS：什么是超抗原？就是能够在极低浓度下就能引起人体强烈免疫反应的抗原，并且激活的时候不挑对象，尤其是激活T细胞。而普通抗原一般都是去激活具有某些特定的免疫反应，且普通抗原需要达到一定浓度。

普通抗原需要抗原提呈细胞（APC）进行包装处理（结合在红色区域），受到主要组织相容性复合体（MHC）Ⅱ类分子的限制，只能激活某一特定类型的T细胞；而超抗原直接结合在外侧，它自己就能和T细胞受体（TCR）结合，不受MHC Ⅱ类分子的限制，可以结合多类T细胞，玩一票大的。

就此作者提出了假设：急性儿童不明原因肝炎是先前感染新冠病毒并携带病毒库的儿童，感染腺病毒且合并肠道营养不良造成的结果。

为了论证这个假设，作者用腺病毒与葡萄球菌肠毒素 B 相互作用的一个动物实验来举例[6]：

该实验发现，单独接触葡萄球菌肠毒素 B 对肝损伤并不大，但同时感染腺病毒会增加接触葡萄球菌肠毒素 B 后肝损伤的严重程度。这可能是因为腺病毒感染增加了脾脏中 T 细胞的绝对数量，并且导致过量的 IFN-γ 产生，IFN-γ 介导了肝细胞凋亡。

前面已经说了新冠病毒的超抗原与葡萄球菌肠毒素 B 的超抗原高度相似，所以有理由怀疑腺病毒感染同样在新冠患者中引起了类似的反应。

作者建议：

对患有急性肝炎的儿童进行粪便中 SARS-CoV-2 持续存在、T 细胞受体偏斜和 IFN-γ 上调的调查，来证明或者否定他的这个猜想。

因此，需要他们进一步地对不明原因肝炎的患儿进行检测，我们保持关注和警惕，无需过度恐慌。