CAR-T疗法治实体瘤获取新突破！晚期肝癌患者治愈后生命得以延长！

撰文：福建医科大学 YANG

专家审核：江苏大学附属医院李晶 教授

近期，中南大学湘雅三医院王维教授团队在免疫细胞治疗晚期肝癌上取得重大进展，利用全新的工程化自体T细胞（即CAR-T细胞）局部回输技术先后帮助7名晚期肝癌患者显著控制疾病进展,生存期均得到明显延长，这其中不乏高龄患者，最长生存期接近3年。有3例患者肝脏肿瘤较前明显缩小，肿瘤标志物甲胎蛋白下降，同时患者的生活质量也有明显提高，患者感觉又重新获得了新生的希望。

目前，免疫细胞，尤其是CAR-T细胞，在治疗血液系统恶性肿瘤方面取得了瞩目的进展，然而，当将其运用到肝癌等实体肿瘤中时却收效甚微。

研究发现[1-2]，肝癌等实体瘤缺乏疗效可以归因于没有合适的肿瘤抗原作为靶点；以及抑制性的肿瘤微环境，在实体肿瘤微环境中，低氧、营养缺乏和抑制性检查点配体的表达阻碍了T细胞的增殖和效应功能，导致T细胞很难进入肝癌组织发挥抗肿瘤作用，即使进入功能也减弱，难以保证瘤内T细胞持续有效的抗肿瘤活性；

此外传统全身给药方式会导致体内免疫细胞过度活跃，在杀伤肿瘤的同时攻击正常组织，从而产生了一系列免疫治疗不良反应，如细胞因子释放综合征和神经毒性等。因此，研发新型针对肝癌等实体肿瘤的高活性及高靶向性的免疫细胞疗法迫在眉睫！

图片来自文献[3]

目前用于癌症治疗的免疫细胞疗法有四种，包括CAR-T细胞、T细胞受体(TCR)细胞、细胞因子诱导的杀伤细胞(CIK)和肿瘤浸润性淋巴细胞(TIL)。

近年来，国际国内在免疫细胞治疗肝癌领域均有文献发表，本文来盘点一下这一领域的进展。

No.1

CAR-T细胞疗法

谈及CAR-T细胞，大家想必已经很熟悉了。设计CAR-T细胞的难点之一在于寻找合适的肿瘤抗原，虽然肝细胞癌的许多抗原或生物标记物已被用于诊断或治疗靶点，但其特异性和靶向效率并不像预期的那样高，这也成为研发肝癌CAR-T细胞疗法的难点所在，经过科学家们的不懈努力，目前已经寻到几个极具希望的抗原靶点，如AFP，Glypican-3 (GPC-3)，Mucin-1 (MUC-1)等[3]。

图片来自文献[3]

就拿甲胎蛋白（AFP）举例，其是肝细胞癌的特异性生物标志物，从理论上讲，高特异性使AFP成为肝细胞癌CAR-T细胞治疗的理想靶点。然而，AFP是以可溶性蛋白质的形式在细胞内表达和分泌的，这使得它无法被传统CAR-T细胞所靶向。为了克服这一障碍，科学家们想到所有细胞内/分泌的蛋白质都被加工成肽并由 I 类 MHC 呈递在肿瘤细胞表面，于是一种新型的靶向多肽-MHC复合体(AFP-MHC)的CAR-T细胞被研发出来，并在临床前研究中发挥出强大的体外和体内抗肿瘤活性。

一项评估ET1402L1-CAR T细胞(抗人类白细胞抗原A02/AFP复合体)的安全性和有效性的I期临床试验（NCT03349255）结果显示，6名肝癌患者中有3名肿瘤体积缩小，此外没有发生细胞因子反应综合征(CRS)和药物相关的神经毒性。这为肿瘤细胞内抗原的CAR-T细胞治疗提供了一种新的策略[4]。

No.2

细胞因子诱导的杀伤细胞(CIK)疗法

CIK是一群由淋巴细胞与重组人IFN-γ、IL-2等细胞因子共培养产生的异质免疫细胞群，包括NK细胞、NKT细胞和细胞毒T细胞。

CIK通过白细胞功能相关抗原-1(LFA-1)与其配体之间的高亲和力结合以及其他途径，如Fas信号转导，对易感肿瘤细胞产生细胞毒作用，从而导致肿瘤细胞的凋亡[5]。

图片来自文献[7]

一项对230名患者进行的多中心随机III期试验表明[6]，与标准治疗组相比，注射CIK细胞显著延长了14个月的中位无复发生存期(RFS)。

此外，另一项对410名肝细胞癌患者的大型回顾性研究证实[7]，与仅接受手术的患者相比，接受手术联合CIK细胞治疗患者显著增加了总生存期（OS）。术后CIK细胞输注>8个周期可确保患者获得最大益处。此外，大肿瘤患者可能比小肿瘤患者从CIK细胞辅助治疗中受益更多。

No.3

肿瘤浸润淋巴细胞(TIL)疗法

TIL包含从肿瘤标本中分离出来的多种细胞类型组成，其中的主要亚型是T细胞，在这其中，CD8+细胞毒性T淋巴细胞(CTL)最受关注，其表面的TCR可以识别多种抗原，与针对肿瘤细胞中单一抗原的治疗相比，TIL可能具有更高的抗肿瘤效率和更低的毒性[8]。研究表明[3]，切除的肝细胞癌标本中 CD8 + TIL 的数量与生存期延长呈正相关，CD8 + TIL数量多的患者总生存期更长。

在一项随机对照试验中[9]，76名肝癌患者术后接受了TIL治疗，与对照组相比，经过平均4.4年(0.2-6.7)的随访，其复发频率比对照组降低了18%，首次复发时间明显长于对照组，无复发生存期(p=0.01)和疾病特异性生存期(p=0.04)显著长于对照组。

小结：

肝癌是全球癌症相关死亡的主要原因之一，对于晚期患者来说，治疗方案更为有限。近年来随着免疫疗法的兴起，为这些晚期患者带来了延长生命的希望。其中，免疫细胞治疗是重要的一环，通过回输在体外扩增及人工改造过后的免疫细胞，在体内其抗肿瘤活性显著提升。

目前，从临床试验注册网站上了解到，目前已经有多项有关免疫细胞治疗晚期肝癌的临床试验正在开展，相信随着这些临床试验的进行及结果的揭露，免疫细胞用于晚期肝癌治疗的安全性与有效性能得到进一步证实，也能早日促进其临床应用！

参考文献：

[1]https://www.xy3yy.com/news/ylxw/181716.html

[2]Uson Junior PLS, Liu AJ, Sonbol MB, Borad MJ, Bekaii-Saab TS. Immunotherapy and chimeric antigen receptor T-cell therapy in hepatocellular carcinoma. Chin Clin Oncol. 2021;10(1):11.

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33541088/

[3]Zhang L, Ding J, Li HY, Wang ZH, Wu J. Immunotherapy for advanced hepatocellular carcinoma, where are we?. Biochim Biophys Acta Rev Cancer. 2020;1874(2):188441.

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33007432/

[4]Liu H, Xu Y, Xiang J, et al. Targeting Alpha-Fetoprotein (AFP)-MHC Complex with CAR T-Cell Therapy for Liver Cancer. Clin Cancer Res. 2017;23(2):478-488.

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27535982/

[5]Pievani A, Borleri G, Pende D, et al. Dual-functional capability of CD3+CD56+ CIK cells, a T-cell subset that acquires NK function and retains TCR-mediated specific cytotoxicity. Blood. 2011;118(12):3301-3310.

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21821703/

[6]Wang H, Liu A, Bo W, et al. Adjuvant immunotherapy with autologous cytokine-induced killer cells for hepatocellular carcinoma patients after curative resection, a systematic review and meta-analysis. Dig Liver Dis. 2016;48(11):1275-1282.

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27481586/

[7]Pan K, Li YQ, Wang W, et al. The efficacy of cytokine-induced killer cell infusion as an adjuvant therapy for postoperative hepatocellular carcinoma patients. Ann Surg Oncol. 2013;20(13):4305-4311.

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23892527/

[8]Jiang SS, Tang Y, Zhang YJ, et al. A phase I clinical trial utilizing autologous tumor-infiltrating lymphocytes in patients with primary hepatocellular carcinoma. Oncotarget. 2015;6(38):41339-41349.

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26515587/

[9]Takayama T, Sekine T, Makuuchi M, et al. Adoptive immunotherapy to lower postsurgical recurrence rates of hepatocellular carcinoma: a randomised trial [published correction appears in Lancet 2000 Nov 11;356(9242):1690]. Lancet. 2000;356(9232):802-807.

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11022927/