CAR-T免疫细胞治疗的30年发展史，未来产品升级有三大趋势

撰文：福建医科大学 YANG

专家审核：江苏大学附属医院李晶 教授

CAR-T免疫细胞治疗的发展，已经掀起了医药的新浪潮。自1989年首次提出CAR的概念以来，发展至今，CAR-T免疫细胞治疗已经帮助一些血液癌症患者实现了长达10年的缓解。例如今年年初，Nature就发文揭示了CAR-T细胞可在人体内持续至少10年，并且实现白血病持续缓解。

关于CAR-T免疫细胞治疗的未来发展走向，也是讨论的热点。近日，亚洲权威媒体BioSpectrum发文就CAR-T细胞疗法的发展历程、产品升级以及未来发展方向等方面进行了系统总结，引起了业界的思考与共鸣。

CAR-T细胞疗法发展历程

1989年，Cross G等三位科学家在人类历史上首次提出了“CAR”这个概念，2008年，Fred Hutchison肿瘤研究所首次采用CAR-T细胞治疗B细胞淋巴瘤，证明了这种方法的安全性，2010年，美国首次报道了靶向CD19的CAR-T治疗B细胞相关非霍奇金淋巴瘤的成功病例。

2011年，随着宾夕法尼亚大学的Carl June教授的研究取得重大进展，以及艾米丽成功治疗的事迹， CAR-T免疫细胞治疗也进入了全新的大爆发时期。

2017年

美国食品药品监督管理局（FDA）批准了首个CAR-T细胞产品Kymriah上市为，开启了CAR-T 细胞的商业化时代发展。同年，第二款CAR-T免疫细胞治疗产品Yescarta上市。

2020年

美国FDA批准了第三种CAR-T细胞疗法Tecartus上市；

2021

FDA批准了两款CAR-T免疫细胞治疗产品Breyanzi和Abecma上市，分别用于难治或复发性大B细胞淋巴瘤和多发性骨髓瘤的治疗。同年，我国批准亦凯达和倍诺达两款CAR-T免疫细胞治疗产品上市，均用于难治或复发性大B细胞淋巴瘤成人患者的治疗。

2022年

美国FDA批准了CAR-T免疫细胞治疗产品西达基奥仑赛上市，这是一种靶向B细胞成熟抗原（BCMA）CAR-T细胞产品，用于治疗复发或难治性多发性骨髓瘤。

目前，除了不断获批上市的CAR-T细胞产品外，关于CAR-T细胞疗法的研究以及临床试验也在呈现爆炸式的增长。

下图为PubMed网站上有关CAR-T细胞的研究趋势图及ClinicalTrials.gov网站上CAR-T细胞临床试验数目：

CAR-T细胞疗法未来发展趋势

从获批上市CAR-T细胞产品适应症以及目前正在开展的临床试验中可以看出，目前CAR-T细胞疗法可以治疗的疾病有难治性血液系统恶性肿瘤，包括 B 细胞非霍奇金淋巴瘤、急性淋巴细胞白血病和多发性骨髓瘤等。

值得期待的是，近年来越来越多的研究正在尝试将CAR-T细胞疗法用于早期癌症的治疗，并将其扩展到实体肿瘤。鉴于高投资和快速的创新步伐，未来CAR-T细胞领域的突破定会接踵而至，未来该领域的主要趋势涉及到靶点、疾病治疗模式等。

01

#靶向实体肿瘤/多靶点的CAR-T细胞

目前，CAR-T疗法已在血液系统恶性肿瘤中显示出良好的效果，但在实体肿瘤中的应用仍然需要突破许多难题。这与实体肿瘤复杂的肿瘤微环境有关，如肿瘤靶抗原寻找困难，CAR-T细胞难以进入肿瘤组织以及长时间保留活力等。未来CAR-T疗法在治疗实体肿瘤方面还存在许多有待解决的挑战。

CAR-T疗法治疗的一大难点在于肿瘤靶抗原的脱失，这也是CAR-T治疗后患者复发的主要原因，无法实现长期缓解甚至治愈。因此，未来解决这一问题的方案在于能否开发出能同时识别多个肿瘤靶抗原的CAR-T细胞，以防单一肿瘤靶抗原脱失造成CAR-T细胞无法狙击肿瘤细胞。

02

#“现货”CAR-T细胞疗法

目前，获批的以及临床试验中使用CAR-T细胞疗法的细胞都来自自体，即T细胞是从患者体内采集的，在体外经过改造以识别癌细胞表面上的靶标，然后重新注入患者体内。然而，这一个性化过程是复杂、耗时和昂贵的，极大的限制了可以从CAR-T疗法中获益的患者数量。

科学家们正在探讨如何使用同种异体细胞生产“现货”CAR-T细胞，使其免除上述制备过程，从而能更快、更可靠、更大规模地为更多患者提供现成的细胞疗法。

最初，研究人员使用基因编辑工具使同种异体细胞能够用于异体环境。然而基因编辑增加了复杂性和制造成本。因此，目前正在转向寻找新类型的免疫细胞，这些细胞可以在不需要基因编辑的情况下用于异基因移植。

正如美国Allogene Therapeutics公司首席财务官Eric Schmidt博士说的一样：“现货CAR-T产品将成为未来的发展模式，因为它们可以事先设计制备好以供后期使用。”

03

#CAR-T细胞从末线治疗到前线治疗

截止目前，大部分获批的 CAR-T细胞产品均作为末线治疗。2022年4月，吉利德获得了美国FDA对Yescarta的批准，将其作为治疗复发或难治性大B细胞淋巴瘤的二线治疗。在这之前，Yescarta仅获批用于三线及三线以上大B细胞淋巴瘤成年患者的治疗。

CAR-T免疫细胞治疗从末线往前线的发展，将为更多适用患者带去生存的机会。正如英国GlobalData公司的高级肿瘤学分析师Paliouras 博士说的一样：“目前的趋势是越来越多的临床研究将CAR-T细胞产品用到更早的治疗阶段，目标是最终将CAR-T细胞用于新诊断的患者或作为某些血癌患者干细胞移植的替代品。”目前，所有已批准的 CAR-T 疗法都在研究中，希望将其从仅作为二线甚者更后期的治疗手段前移至一线治疗手段。

小结

CAR-T细胞疗法无疑是现阶段癌症治疗的一大研究热点，已经在血液系统恶性肿瘤治疗中取得巨大进展，然而传统CAR-T细胞复杂的制备过程以及对于实体肿瘤疗效低下等问题严重限制了它的临床应用。为此，研究人员从多方面对其进行了改进，如研发同种异体“现货”CAR-T细胞产品；改进给药途径及给药剂量，给药前对患者进行预处理等。此外，随着中国公司承担越来越多的CAR-T细胞临床试验，未来几年，预计中国很可能在免疫细胞治疗领域发挥主导作用。CAR-T疗法是制药公司最先进的治疗手段，将改变癌症治疗的格局。

参考资料：

[1]https://www.biospectrumasia.com/analysis/98/20237/focusing-on-car-t-cell-therapy-for-solid-tumours.html

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