罗氏TIGIT受挫之后 国内同靶点开发仍然活跃 黑马在哪里？

罗氏TIGIT单抗两度遭遇挫折为同靶点药物泼了一盆冷水。在小细胞肺癌和非小细胞肺癌双双失利之后，业内对该靶点的态度转向谨慎观望，第一梯队企业的股价立刻受到重挫；更有企业开始重新评估 TIGIT 项目的后续计划。

不过，据Insight数据库显示，近期国内的TIGIT靶点申报动态仍旧活跃。从国内维度来看，昨日吉利德/Arcus合作的Fc沉默TIGIT单抗Domvanalimab首次申报临床，康方生物TIGIT单抗AK127首次启动临床； 而今，阿斯利康 PD-1/TIGIT 双抗 AZD2936 获批临床。这些项目中能否诞生出如 CTLA-4 一样成功的 PD-1 「好搭档」？结果犹未可知。

失败中仍存希望

3 月 29 日，罗氏宣布 tiragolumab 联合 PD-L1 单抗阿替利珠单抗和化疗一线治疗广泛期小细胞肺癌（ES-SCLC）的 III 期临床 SKYSCRAPER-02 研究未能达到无进展生存期（PFS）和总生存期 （OS）共同主要终点。这是这位 TIGIT 靶点领头者自 2020 年高光之后的首度失败。由于小细胞肺癌相对来说患者群体较小，也不是 tiragolumab 重点开发的核心适应症，因此该项失败造成的影响有限。

5 月 11 日，Tiragolumab 针对 PD-L1 阳性 NSCLC 一线治疗的 III 期临床 SKYSCRAPER-01 研究在中期分析中未能达到 PFS 主要终点，尽管 OS 尚未成熟、仍待下一步数据分析，该结果还是引起轩然大波，与此前在 II 期临床中取得的近乎翻倍的 ORR 和 PFS 数据相比产生了极大落差。连带着一串连锁反应，带动了当日在 TIGIT 靶点押上重注的其他企业的集体下滑。

5 月 16 日，iTeos 公司表示，正在与合作伙伴 GSK 讨论是否削减 TIGIT + PD-1 联合疗法临床计划。GSK 正是此前为 TIGIT 支付了最高预付款的企业，为引进 EOS-448 的美国权益支付了 6.25 亿美元的预付款，潜在里程碑高达 14.5 亿美元。

TIGIT 全称为 T 细胞免疫球蛋白和 ITIM 结构域蛋白，属于脊髓灰质炎病毒受体（PVR）样蛋白家族，是一种主要在免疫细胞（T 细胞）和自然杀伤细胞（NK 细胞）表面表达的免疫检查点蛋白，可抑制这些免疫细胞发挥作用。自罗氏 2020 ASCO 数据发表之后，催动了围绕 TIGIT 合计总额超过 60 亿美元的多笔交易。

PD-1 的蛋糕早已被市场先入者瓜分，追赶者既面临卷到极致的红海竞争，又要面对临床标准疗法改变之后逃避不了的头对头 MRCT 研究，漫长的研发周期过后还可能被类似药狙击。在后 PD-1 时代，无论是 Big Pharma 还是 Biotech，都在找寻「二代 PD-1」，追寻过程中自然也不乏失败，如曾经的 IDO1、IL2、TGFβ……但一项失败的临床并不代表这一靶点宣告死亡，就像 K 药、O 药这些 PD-1 单抗在一些癌种/疗法上，也曾遭遇失败。

不过，tiragolumab 的失败无疑会给同领域其他项目也带来巨大压力，尤其是临床后期项目。据 Insight 数据库 全球新药模块显示，当前全球共有 53 个 TIGIT 抗体药项目在开发，其中 37 个为单抗项目；而进展最快的 4 个 TIGIT 单抗都已经处于 III 期临床，相应药企都投入了极大的资源在推进。

而进展最快的企业与罗氏 tiragolumab 的开发策略相似，都联合 PD-(L)1 集火肺癌。早期项目中在肺癌之后，头颈癌、宫颈癌和黑色素瘤是相关项目最多的癌种。

在 6 月 3 日即将举行的 2022 ASCO 大会上，罗氏将首次公布 tiragolumab 针对 SCLC 临床试验 SKYSCRAPER-02 研究（摘要号：#LBA8507）的数据，届时即可看到该项临床试验的数据全貌。而针对 NSCLC 的 SKYSCRAPER-01 研究则尚在评估中，仍待下一次数据分析。

代表性项目

在 PD-1/L1 已经取得成果的企业们在 TIGIT 靶点的开发上也跑在头阵。罗氏之外，百济神州 Ociperlimab 是全球第 2 款，2020 年 10 月就进入 III 期临床开发阶段，诺华以 3 亿美元预付款获得了该药选择权；吉利德/Arcus 的 Domvanalimab 则在抗体设计上与其他保留 Fc 功能的产品有差异，沉默了抗体 Fc 端以减弱靶向杀伤性免疫细胞。

在非小细胞肺癌领域，百济此前曾登记启动 3 项临床，分别评估联合疗法头对头 K 药一线治疗 NSCLC 的疗效，以及联合疗法+cCRT 序贯联合疗法相较于替雷利珠单抗和度伐利尤单抗的疗效；还启动了一项 II 期临床，针对 EGFR- ALK- NSCLC。今年 4 月，Ociperlimab 新适应症获批临床，针对肺癌辅助和新辅助治疗开展试验。如若临床进展顺利，百济将覆盖这一重要癌种的各线疗法领域。

吉利德/Arcus 同时开发了两款 TIGIT 单抗，其中 AB308 保留了 Fc 功能，而Domvanalimab 为 Fc 沉默型。今年 4 月，吉利德刚刚举行了题为 Gilead's Oncology Deep Dive 的投资者活动，深度剖析了其抗肿瘤管线建设，提出了 2030 年目标：推动抗肿瘤领域营收扩大至总营收三分之一规模。而近 20 亿美元总额合作 Arcus 获得的肿瘤免疫管线也是相应管线建设的重要组成部分。

Arcus 的肿瘤免疫管线多数来自于与药明生物的合作。2017 年 8 月，Arcus Biosciences 公司以 8.16 亿美元引进了包含 PD-1 赛帕利单抗在内 11 个组合产品在北美、欧洲、日本及其他地区的独家开发、商业化权利；2020 年 10 月，药明生物与 Arcus 扩大战略合作伙伴关系，达成第二项合作，针对抗 CD39 抗体。这已经是两家公司合作的第四个抗体项目，此前的三个合作项目还包括 Domvanalimab（AB154）和 TIGIT 单抗 AB308。

尽管尚无临床数据证实，另辟蹊径的设计能否取得亮眼的结果？仍待观望。