免疫治疗照进结直肠癌未来，能否成为“终结者”？｜世界肠道健康日

5月29日是世界肠道健康日。根据国家癌症中心最新发布的数据，中国结直肠癌发病数已经跃升到第二位，仅次于肺癌。由于肠癌早期缺乏特异性体育bd ，多数患者在确诊时已是中晚期，一旦出现远处转移的晚期肠癌，5年生存率甚至不足12%。不过，随着早期筛查推进和免疫治疗的出现，结直肠癌患者的生存现状和未来正在发生改变。

趋势：结直肠癌发病持续上升

根据世界卫生组织发布的最新癌症报告显示，2020年中国结直肠癌新发患者数约为55.5万，死亡病例约为28.6万，结直肠癌位于整体肿瘤发病的第二位，并且患病人群出现年轻化的趋势。

在过去的20年间，我国结直肠癌的发病率和死亡率均保持持续上升的趋势。结直肠癌为何高发？复旦大学附属中山医院肿瘤内科主任刘天舒教授认为，不健康的生活方式是诱发结直肠癌发病的高危因素之一。“目前大城市中年轻人的生活方式、饮食结构、工作节奏都更趋向与西方国家相似，在这种情况下，年轻人的结直肠癌发病率可能会有一个上升的趋势，主要还是和自身压力和生活习惯有关。”

中山大学附属第六医院院长助理、肿瘤中心主任邓艳红教授指出，结直肠癌的高危人群包括：有结直肠癌家族史；有不良饮食习惯，经常进食高蛋白、高脂肪的肥胖者；有不良生活习惯，例如日常久坐、抽烟、喝酒等。此外，结直肠癌发病与年龄相关。数据显示，我国结直肠癌发病年龄相较于欧美国家要提前5-8年，因此建议45岁以上的人群尽早接受结直肠癌筛查。

筛查：如何早期发现结直肠癌

大部分的结直肠癌是由腺瘤性肠息肉一步步发展而来，这个过程很漫长。一般来说：从正常粘膜到出现息肉，需要5-15年；从腺瘤性息肉形成、发生异型增生、再到癌变，需要5-15年。也就是说结直肠癌发展通常需要10-15年时间，在它癌变前有充足的时间发现和治愈。因此结直肠癌属于最适合做筛查的瘤种。“从西方的流行病学数据可以发现，过去20年里西方国家结直肠癌的发病率和死亡率呈现下降趋势，目前公认主要功劳来源于早期筛查，越早发现，患者的治疗效果越佳。结直肠癌如果能在I期发现，患者的生存率基本上可以达到100%。”邓艳红教授介绍。

目前我国结直肠癌筛查方式主要有两大类：粪便检查和肠镜检查。粪便筛查又包括粪便潜血检查、粪便免疫荧光检查（FIT）以及利用粪便的基因进行筛查。但结直肠癌筛查“金标准”仍是肠镜检查。不过，由于肠镜检查前需要进行肠道准备，并且属于侵入性检查，因此普通人群的接受度较低，更适合高危人群进行筛查。

随着精准医学的发展，基因检测也为结直肠癌带来越来越大的获益。邓艳红教授介绍，目前遗传性结直肠癌的总患病率不到5%，这部分患者携带有明确遗传相关基因。而具有家族聚集性发病的患者比例可以高达15%左右，意味着有15%左右的患者家族数代中有一个或以上的结直肠癌患者。

目前比较明确的两种遗传性结直肠癌分别为家族性腺瘤性息肉病（FAP）和林奇综合征（Lynch syndrome）。“针对遗传性结直肠癌的筛查，一般会先根据筛查者的临床特征进行鉴定，例如发现患者肠道里面有超过百个的息肉，就会对其进行一个临床初判，若判断是家族性腺瘤性息肉病，就会进行相应的基因检测，并对他的家族病史进行一定的采集。”邓艳红教授指出。

“遗传性结直肠癌往往发病年纪比较轻，因此若患者在40岁左右发病，一定要去做家族遗传基因筛查。通过对患者家属的基因筛查，可以甄别出未来可能会发病的人，在早期就进行干预和防治，是非常有意义的。”刘天舒教授强调。

治疗：免疫治疗带来突破性结果

免疫治疗在恶性黑色素瘤、肺癌、淋巴瘤、食管癌、胃癌等实体瘤中已经显露价值。而对于结直肠癌患者来说，免疫治疗正在崭露头角。

刘天舒教授介绍，针对结直肠癌患者，传统的首选治疗手段是化疗或化疗联合靶向药，但现有研究证明，免疫联合治疗的疗效更好。“我们需要先确认患者是否存在错配修复缺陷，属于错配修复缺陷（dMMR）还是错配修复蛋白正常（pMMR）。如果是dMMR患者，我们认为免疫治疗的意义是非常大的。”

“人体是一个非常复杂奇妙的结构，DNA细胞复制过程中随时可能会发生错误，正常人体中会有一群基因专门起到修复作用，复制过程中当出现错误时会马上进行纠正。但如果负责这个功能的基因出现问题，就叫错配修复缺陷（dMMR)。当功能缺失后，出现的错误会被无限放大，最终可能导致肿瘤的发生，因此这类人群发生肿瘤的几率会非常高。而当机体出现dMMR时，也会表现为微卫星高度不稳定性（MSI-H）。”刘天舒教授解释道，“很有意思的一点是，我们发现若缺失这个基因导致肿瘤的发生之后，肿瘤周围会聚集很多免疫细胞。现在就有了一类免疫药物，针对错配修复缺陷人群，使用这类免疫药物后，可以将肿瘤周围的免疫细胞调动起来，在患者体内通过免疫细胞有效杀伤清除肿瘤细胞。”

“具有MSI-H/dMMR表型的肿瘤，是一种典型的‘热’肿瘤，‘热’肿瘤是指那些已经引起机体的免疫反应，并有免疫细胞浸润的肿瘤。在这种情况下，若使用PD-1这一类免疫检查点抑制剂，类似于把免疫细胞的‘刹车’松开，它会很快地去攻击肿瘤细胞。因此MSI-H/dMMR患者，使用免疫治疗的效果通常特别好。”邓艳红教授强调，针对MSI-H/dMMR晚期结直肠癌患者，目前一线推荐使用免疫治疗，而不是靶向治疗。若是早中期的该类患者，目前也已有相关研究发现在手术前使用免疫治疗，相较于传统化疗或者放疗的疗效更显著。“我也呼吁广大结直肠癌患者们，千万不要一确诊就迫不及待去切除肿瘤，在确诊初期先去确定肿瘤的分期和分型，这个对于后续治疗至关重要。”

据悉，MSI-H/dMMR检测有两种方式，患者可以通过免疫组化检测方法（蛋白质水平检测dMMR）或PCR检测（基因水平检测MSI）获知自己是否是MSI-H/dMMR亚型。

未来：免疫治疗能够成为终结者

结直肠癌免疫治疗至今最知名的研究即“KEYNOTE-177”研究。这是一项旨在评估帕博利珠单抗单药对比标准化疗，用于一线治疗MSI-H/dMMR 晚期转移性结直肠癌的全球性多中心Ⅲ期临床试验。目前，基于这项研究，该治疗方案也已在中国获批。

研究结果显示，使用免疫治疗的患者组相较于使用化疗联合靶向药的患者组，患者的生存期提高了一倍。“更加让人激动的是，免疫治疗的患者组中三年内没有出现进展的患者比例达到40%。免疫治疗持续时间通常是2年，这个结果表示部分患者在停止免疫治疗后，仍能够长期处于稳定状态。现在学界也在猜测，对于这部分无进展生存的患者，很可能通过PD-1免疫治疗后就完全治愈了，而且这个比例很可能会逐渐增加，因为未来可能会有更多的免疫检查点抑制剂被应用到治疗当中。”邓艳红教授介绍。

据悉，中山六院也已经开始早中期结直肠癌患者免疫治疗的探索，并且研究数据已初显成果。研究发现，针对早期确诊的MSI-H/dMMR患者，免疫治疗或许也存在巨大的治疗潜力。

【记者】严慧芳

【作者】 严慧芳

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