基因治疗，罕见病的曙光｜华兴医疗观点

2014年，一场风靡全球的“冰桶挑战”公益活动让“渐冻人”出现在大众视野中。大家可能还听说过“瓷娃娃”、“蝴蝶宝贝”、“月亮孩子”这些听上去很美好的称呼，实际上在医学领域都被统称为“罕见病”。由于罕见疾病的发生几率极低，它们所能获得的研究资源也变得非常有限。

然而，伴随精准医疗时代的来临，罕见病迎来了治愈的曙光。基因治疗作为有望一次性治愈罕见疾病的新兴疗法长期以来受到全球关注，新颖平台公司不断涌现。华兴资本长期关注基因治疗领域，本文通过深入浅出的介绍，对基因治疗递送方法和基因编辑工具等内容进行了梳理汇总，希望给读者带来启发。

罕见病，又称“孤儿病”。根据世界卫生组织（WHO）的定义，罕见病主要是指患病人数占总人口的0.65‰～1‰的疾病。由于罕见疾病的发生几率极低，它们所能获得的研究资源也变得非常有限。这代表着一旦不幸患病，治愈的几率将十分渺茫。

不过，伴随精准医疗时代的来临，罕见病迎来了治愈的曙光。当一位有罕见视网膜变性疾病的患者长期受疾病困扰并苦于没有常见医疗手段治愈时，当新生婴儿被诊断患有脊髓性肌萎缩症，父母焦急地寻找解决方案时，基因治疗为他们带来了希望。

基因治疗是指通过纠正或补偿缺陷基因的表达来改变活细胞的生物学特性以达到治疗目的的治疗手段，主要作用机制包括正常基因替换致病基因、使不能正常工作的基因失活或者引入新的或修饰的基因等方式。

由于超80%的罕见病多为单基因遗传病，基因治疗可纠正潜在的遗传缺陷，实现更精准有效的治疗。

目前基因治疗药物按照DNA和RNA分为两类，分别包括离体基因治疗（CAR-T细胞、CRISPR等基因编辑）、在体基因治疗（体内基因编辑、递送基因片段）、反义寡核苷酸、RNA干扰、RNA激活、mRNA、RNA编辑等产品。谈起基因治疗，药物递送方法和基因编辑工具是不可回避的话题。

图片来源：华兴资本根据公开资料整理

基因治疗药物递送往往通过病毒和非病毒作为载体进行，其中病毒载体是目前主要采用的递送载体，临床试验中约有70%的基因药物为病毒载体。其优势在于转染效率高，转基因表达稳定性强。常用的病毒载体包括腺病毒、腺相关病毒、慢病毒等。然而，尽管病毒载体通常可进行有效的药物传递，仍然面临一定的临床转化安全性问题，主要表现在免疫原性和高突变方面。

与此相比，非病毒载体弥补了这部分缺陷。常用的非病毒递送载体包括脂质体纳米粒（LNPs）、外泌体等。

除递送载体外，基因编辑工具也是基因治疗领域另一核心讨论方向。目前最为广泛使用的基因编辑技术是CRISPR/Cas9。关于此工具的专利之争已持续旷日，备受关注。今年2月，美国专利商标局（USPTO）做出裁定：张锋所在的博德研究所团队拥有在真核细胞中使用CRISPR基因编辑工具的专利。

受到底层专利的制约，目前应用CRISPR/Cas9的公司普遍在产品商业化上面临一定的隐患。可见拥有独立知识产权的基因编辑技术，是未来技术产品落地商业化推广的有力保障。据了解，目前我国生物科技企业贝斯生物的一项核心的底层碱基编辑专利技术已获得国家知识产权局授权，这将为中国基因编辑上游带来新的机会。

目前基于DNA的基因治疗已在多种疾病治疗领域取得突破性进展，给患者带来了治愈的希望，其中包括：

BioMarin公司开发的治疗成人重度血友病A型的AAV基因疗法 Valoctocogene Roxaparvovec 3期临床试验结果在《新英格兰医学杂志》（NEJM）正式发布。随访期间，患者体内凝血因子Ⅷ的活性实现相对稳定地长期保持。

诺华用于脊髓性肌萎缩症治疗的药物Zolgensma在2019年获FDA批准上市，2021年实现销售13.51亿美元，迈入“10亿美元俱乐部”。

Bluebird输血依赖型β地中海贫血基因疗法Zynteglo在欧洲获批，FDA也在2021年11月授予Zynteglo生物制品许可申请（BLA）优先审评资格。

需要指出的一点是，虽然大部分基因疗法在临床上展现出了较好的耐受性，但仍有部分产品在临床上出现了严重副作用。出于对基因治疗的安全性考虑，2021年12月3日CDE（国家食品药品监督管理局药品审评中心）颁布了《基因治疗产品长期随访临床研究技术指导原则（试行）》。该指导原则对于基因治疗的临床提出了具体的观察期。根据不同观察期标准可看出，腺相关病毒（AAV）载体安全性风险最小，观察时间最短（建议观察期为5年）。目前，AAV正是应用最广泛的基因治疗病毒递送载体，可见当下发展趋势与指导建议正保持一致。不过，AAV同样有其自身需要解决的问题，例如治疗效果的持久性有待提升。

基因治疗作为有望一次性治愈罕见疾病的新兴疗法长期以来受到全球关注，新颖平台公司不断涌现。在国内，优秀的基因治疗企业正在不断前行。这其中就包括以肝脏基因递送为切入点，并自主研发全球领先高效载体平台的华毅乐健；专注于研发新型基因编辑NK细胞治疗产品及基因治疗产品的贝斯生物。此外，信念医药、纽福斯、博雅辑因、锦篮基因等企业分别有产品进入临床阶段，九天生物、鼐济医药、启函生物等在细分领域具备独特优势。华兴资本长期关注基因治疗领域，并与国内优秀企业持续保持沟通，共同探讨基因治疗企业在国内的发展前景。

在“第九届华兴资本医疗与生命科技领袖峰会-创新药圆桌论坛”环节中，讨论到基因治疗企业只有打破目前的技术瓶颈，才有望在这一领域开辟适合自己的发展道路。目前基因治疗的整体发展还处于相对初期，基础研究和社会支持都亟待提高，但或许，这也正是基因治疗领域发展的最佳时机。

参考资料：

王盼、杨帼一、邢硕辉、金晓菲、李泰妮、刘乾阳、吴杰，2022，忽然一夜清香发：基因治疗行业研究。

梁贵柏，2022，SMA治疗药物诺西那生钠的故事：反义终成正果。

李晨阳，2022，张锋团队胜诉，被认定为发明了CRISPR真核基因编辑。

周秋寒，2021，单基因遗传引起超80%罕见病，基因疗法如何一次性药到病除？