饶毅再质疑，971请回答

作者 | 周寻

记忆障碍、失语、失用、失认……阿尔茨海默病（下称AD）作为一种神经系统退行性疾病，俗称“老年痴呆”症，又被比喻成“脑海中的橡皮擦”，会逐渐抹去病人关于家人、朋友和过往的回忆，病因至今不明。

目前，我国约有1000万AD患者，数量居全球之首。庞大的AD患者背后，治疗手段和药品却寥寥无几。

自2003年起，海外没有任何AD新药获得批准，直到2021年6月7日，生物制药公司渤健（Biogen）开发的一款新单抗药物aducanumab被寄予治疗AD的厚望，FDA对其加速审批。但上市后，因aducanumab临床数据备受争议，渤健决定暂时退出市场。

在国内，引发关注的AD药物GV-971（甘露特钠）于2019年11月在我国有条件获批上市，用于轻度至中度AD，是我国第一款针对AD的原创新药。

2021年12月，该药被纳入医保。截至目前，该药已在国内销售2年之久。

但在光环背后，对971的争议并未间断。

2019年起，首都医科大学校长饶毅便开始质疑971的效用及其背后团队和公司，此后更是直接称其为“假药”。

近期，GV-971宣布停止国际三期临床试验。

此后在5月中旬，饶毅再次在个人公众号“饶议科学”上连续发文，质疑971背后的研发原理、数据真实性和试验方案等。

该药的研发方之一的绿谷制药相关人士回应南风窗称，饶毅的前述质疑在上市之前就已经回应过。而国际三期试验终止的原因在5月13日已公开在官方网站。

不过，对饶毅等人质疑的实验操作问题，绿谷方面并无公开回应。

多位AD领域的研究者对南风窗表示，AD药物目前还是基于假说的研究，难度较大。有专家认为，对于GV-971研发原理，仍有争议，现阶段需要呈现更多数据。简言之，这款药物仍然需要“自我澄清”。

01

“研发黑洞”

“100多年来，AD临床可用的药物非常少，而随着人口老龄化，对应的群体却在不断扩张。”在香港大学从事AD研究的孙中轻对南风窗说，一旦超过65岁，发生AD的可能性将成倍增加。

他介绍，患上AD的病人时常会陷入非常绝望的状态，而现有药物只能缓解体育bd，无法逆转病程。

这个过程中，控制得好，病人可以活十几年，但控制不好，病程很快，慢慢会感觉自己记不住东西、失去语言能力、生活不能自理，甚至在这种状态中死去。

“我们希望能改变一点点现状。”这也是孙中轻从事AD研究的初衷。

“对于AD的发病机制，大家处于一种说不懂吧、又懂一点，但又不是非常清楚的阶段。”孙中轻说，这也是为什么AD研究中，发现了那么多靶点，存在那么多假说，但是真正能够成药的，少之又少。

孙中轻口中的“靶点”， 就是指药物进入人体后结合的地方，通俗地说，只有结合到靶点，药物才能发挥作用。目前，开发较多的靶点有乙酰胆碱酯酶、β淀粉样蛋白、Tau蛋白等。

AD最早由德国精神学家与病理学家爱罗斯・阿尔茨海默于1906年提出。

在尸检过程中，阿尔茨海默注意到病人奥古斯特的脑体积缩小、重量减轻，脑沟加深、变宽，脑皮质萎缩，颞叶特别是海马区萎缩。

他观察到，病人几乎整个大脑皮质的神经细胞都含有一些细小的粟粒状颗粒，里面有着特殊物质沉积，后来被称为β淀粉样蛋白。随后，学界在β淀粉样蛋白和AD之间建立了联系，但直到今天，人们仍未弄清，是什么导致了AD。

致病机制不明，让药物的研发困难重重，但庞大的市场仍在刺激着药企巨头们砸钱。辉瑞、罗氏、礼来、强生等药企巨头均投入资金进行研究，却纷纷折戟。

《科学美国人》曾刊文称，AD新药研发失败率高达99.6%。进入21世纪以来，已有超过320项临床试验宣告失败。

另有研究表明，在过去几十年中，超过50个候选药物顺利通过二期临床试验，但均在三期试验中失败。

根据美国药品研究与制造商协会发布的报告，目前仅有6种AD药物被FDA批准上市，所有这些药物都只是对症治疗，没有一种能够阻止或者延缓AD病情的进展。

自2003年来，国外一直未有AD药物上市，直到渤健开发的单抗药物aducanumab，被FDA加速审批，但该药数据同样受到质疑，近期的表现不容乐观。

在国内，该领域药物一直空白，直到GV-971的出现。

“很多人不理解，九期一作为糖药物靶向肠道菌群为什么有这么好的效果。”971的研究者之一耿美玉教授说，事实上，现在的研究发现，糖类分子直接影响肠道菌群，对肠道的黏膜层和局部免疫反应有很重要的影响，进而影响整体机体免疫。

她同时认为，很多重要因素参与了老年痴呆的发生发展，很难用一个基因、一个靶点的药来进行老年痴呆疾病的干预和治疗。

国内另一位研究AD的专家赵林告诉南风窗，目前，关于AD的致病机制的主流假说是Tau蛋白的异常磷酸化和Aβ-淀粉样蛋白沉积，这两者会形成“缠绕”。至于什么原因导致这种缠绕，炎症是一个比较重要的假说。

对于是什么导致了炎症的发生，其中一种说法是肠道菌群紊乱，也就是前述耿美玉阐述的GV-971“脑肠轴”理论。

赵林提到，他的研究思路和971可能不一样。

“971如果有作用的话，还是作用于非常早期的阶段，是在菌群引起炎症变化时期，我主要是研究炎症已经导致了β-淀粉样蛋白沉积后的阶段。”他说。

和渤健研发的单抗药物类似，赵林的研究是基于β-淀粉样蛋白的假说，用单抗来抗β-淀粉样蛋白，并在这个基础上开发细胞进行免疫治疗。

而971的“脑肠轴”理论则是基于肠道菌群改善，进而影响整体免疫。赵林认为，体内导致炎症的细菌增加了，抑制炎症的细菌减少了，炎症物质通过肠道屏障进入到身体当中，导致全身性的炎症的激活。

赵林说，关于971肠道菌群改善有一些相关实验，最多的是用益生元、益生菌或者正常菌群的移植，但这些方法在AD治疗中，目前还没有取得特别确定的治疗结果。

提到971的成分，他说：“甘露特钠说白了就是类似于琼脂糖的东西，是海藻的一种提取物，也是很普通的东西，从这个普通的东西发现了这些堪称神奇的作用。”

据《新民周刊》2019年11月6日报道，971从其发现到临床三期试验完成至今，历时22年。

“那是一条路，崎岖的路上，真的蛮孤独的。”耿美玉教授曾在面对媒体镜头时眼含热泪。

1997年，耿美玉从东京大学留学回国，在位于青岛的中国海洋大学工作，并建立了独立的课题组，开始AD药物研究，并从海洋褐藻里发现了有效物质。GV-971是课题组当年获得的第一个抗阿尔茨海默症的活性分子，因此得名。

前述《新民周刊》报道提到，虽然971在动物实验中表现良好，但耿美玉始终不能解释药物的作用机制。为了解释药物为什么有效，“之后的20多年里，耿美玉不知疲倦地不断推翻自己、推翻权威，上报到国家药监局的研究资料一共179箱，53万页”。

此后，耿美玉团队将目光转向了当时热门的“脑肠轴”理论，试图用该理论解释971的效果，并开展相关试验。

02

争议未了

2019年9月，耿美玉团队一篇决定性的文章发表于《细胞研究》杂志，总结了三期实验的成果，称已证明971是可持续、稳健改善患者认知功能的药物，可抑制肠道菌群失调和相关的苯丙氨酸/异亮氨酸积聚，控制神经炎症并改善认知障碍。

文章指出，他们研究发现，在AD的发展过程中，肠道菌群失衡，导致外周血中的“苯丙氨酸”和“异亮氨酸”的两种代谢物质异常积累，它会诱导外周促炎性细胞（Th1）的分化和增殖，并促进它们浸润入脑。而一旦这种细胞浸润入脑，就会和脑内原有的M1型小胶质细胞共同活化，从而导致与AD相关的神经炎症发生。

同年年末，网上忽传首都医科大学校长饶毅教授向国家自然科学基金委实名举报三位同行论文造假。据《中国新闻周刊》消息，饶毅回应，这是一份尚未发出的草稿。

举报信中提到，中国科学院上海药物研究所耿美玉研究员作为通讯作者，发表的宣称可治疗小鼠AD的论文，存在造假情况。

饶毅提到，国家药监局审批971的过程中，指出其分子太大，过不了血脑屏障（BBB）。耿美玉此前发的所有论文，都说971作用于神经系统内部（神经细胞、神经胶质细胞）；被指出分子太大而且进不去脑后，才有了2019年耿美玉和绿谷的文章。

2020年7月，饶毅在《细胞研究》撰文称，耿美玉团队撰写的该论文既未支持也未批判其十年间的科研成果，未曾引用此前其发表过的任何论文，不符合常理。

“我从来没有遇到过，一种药物有这么多的靶点可以治疗或缓解同一种疾病。”他还称，耿美玉此前论文都指出GV-971有助于缓解阿尔茨海默氏病，但具体的作用和靶标不同。

随后，耿美玉团队又在《细胞研究》发表简讯回应称，在过去数十年中，科学家对AD的认识已有飞速进展，其文章的研究主要着眼于肠道菌群和相关神经性炎症，是一种GV-971治疗AD的全新机制，此前的12篇文章与涉案论文的相关性实在很小，都不足以被引用。此外，一种药物有多个靶点通路来实现治疗效果十分常见，比如二甲双胍。

对此，饶毅再次回应称，绝大多数药物，治疗作用都是通过一个或少量靶标，一般来说，靶标多了会导致副作用增加。“退一万步说，就是有少数药物多靶点，且都是治疗性靶点，不表明GV-971就是。”

除了学术期刊上来回博弈，饶毅、耿美玉还曾对峙公堂。

2019年11月，饶毅在有30名成员的微信群“脑计划专家组”及492名成员的微信群“神经科学严肃讨论偶尔八卦群”中均发文称：“今年中国科学院上海药物研究所的耿美玉研究员作为通讯作者的文章，号称其发明的药物GV-971能够通过从肠道菌群治疗小鼠的AD。这篇文章，不造假是不可能的。”

耿美玉认为，饶毅借举报论文造假为名，行诋毁原告名誉之实，将其起诉至法院。

2021年1月，科技部就此事发布调查结论，称耿美玉的5篇论文“未发现有造假，存在少量图片误用”。

同年12月，中国科学院上海药物研究所学术所长耿美玉诉首都医科大学校长饶毅名誉权纠纷一案一审宣判。上海市浦东新区法院认为，饶毅和耿美玉的观点交锋应属于学术讨论范畴，饶毅没有对耿美玉的名誉造成损害，未造成侵权后果。

法院认为，从医学发展的角度应当允许正当的学术争议和批评，法律不应当加以限制和干涉。“鼓励真理越辩越明。”

官司判了，但争议未了。

在耿美玉团队2019年发表相关论文后，世界知名AD专家、美国神经学协会主席、华盛顿大学教授David M. Holtzman等学者在Cell Research同期发表亮点评述。

Holtzman等人表示：毫无疑问，这项研究的证据进一步支持了一种新的观点，即应进一步探索通过GV-971或其他策略调节肠道菌群来延缓AD进展。

但目前，不少业内人士仍对“脑肠轴”理论持保留态度。

有业内人士认为，基于此的GV-971是一个多靶点药物，让不少人觉得有歧义，觉得“多靶点”药物也可能是“没有靶点”的药物，所以对此药物持保留意见。

赵林说，971的“脑肠轴”假说只是多个假说中的一种。“我们自己（的研究）也用一些药物来改变菌群，影响AD。”赵林说，但用“脑肠轴”理论完全来解释一个药物的作用机制，可能有其局限性。

他解释，每个人肠道的菌群不一样，即使是健康的个体，也没有标准的肠道菌群。换句话说，一个AD的标准菌群是什么样的？大家可能都拿不出来这个标准，只能说哪个（菌群）相对多一点，哪个相对少一点。

另一方面，GV-971使用了较长时间，但暂未公布使用人群的肠道菌群是什么样的，从这些方面来说，脑肠轴理论只能作为参考。

03

上市之路

“GV-971在新药研发、上市的流程中，算是比较快的。”赵林说。

一种新药，如何历经重重关卡，成为一个产品？

孙中轻介绍，这个过程是漫长而严谨的。研究者需要发现现象、找到靶点、模拟与靶点结合的目标化合物等，再历经细胞实验、动物实验和临床实验等“重重关卡”。

“以治疗AD的药物胆碱酯酶抑制剂为例，研究者发现AD病人的胆碱能神经元严重丢失，认识到这个现象后，他们再去研究胆碱酯酶是如何代谢。”孙中轻说，当时的研究者考虑，如果能将该酶抑制，或许就能让乙酰胆碱（神经递质）不被分解掉，对神经元起到保护作用，进而构想开发胆碱致敏制剂的这个药物。

找到靶点后，药物的开发也并非一帆风顺。

研究者需要从天然产物，或以计算机模拟设计、合成的过程中找到一些小分子化合物，模拟可以与胆碱酯酶结合的一些抑制剂，竞争性与这个位点结合，直到找到理想的化合物，这个流程需要很长时间；而在确定化合物结构后，研究者也需要根据化合物的稳定性、结构，以及毒性设计相关的多种化合物，从中挑选活性最好的分子，进行体外实验，比如细胞实验。

如果细胞实验结果较好，研究者需要对该化学物进行结构修饰，以期达到更好的活性化合物，然后再进行动物实验。首先要对化合物进行毒理研究，保证这个化合物没有毒性。“药效再好，如果毒性很大，那也是不能用的。”

孙中轻说，在动物实验的过程中，研究者需要观察动物体内药物代谢的情况，最重要的是通过行为学、观察组织切片等方式看药物是否对AD体育bd有效。“实验的动物有小鼠，可能也会用到大鼠，甚至用到猴子，动物的属性越来越接近于人。”

如果所有步骤都顺利，结果也非常漂亮，接下来便是新药的临床实验。

他介绍，实验需要通过伦理学等方面的审核，并向药物监督所申请，找医院或者研究中心申请备案，由此进入临床一期，目的仍是测试药物是否有毒性，病例相对较少；进入二期之后，需要的病例更多，会进行对照随机双盲的实验，即给病例分组后，一组给AD药物，一组给安慰剂，对照观察。

“AD的药物很多都能越过这一步，但最艰难的是第三步，也就是临床三期。”孙中轻说，三期往往是多中心的研究，需要几个医院同时做药物的实验。如果能通过这一关，药物基本就能顺利上市。

GV-971在前述流程中表现如何？

据该药物在官网的页面，2006年，该药物获得中国药物临床试验批件，2008年完成临床一期试验，2013年完成二期试验，并于2018年完成三期试验揭盲。

但有业内人士提出，GV-971在三期实验中“曲线突变诡异”。

据中国科学报2020年1月报道，“九期一”在获批上市时发布的数据显示，药物在治疗第4周即出现显著疗效，且持续稳定地改善患者的认知功能障碍，在最关键的24周到36周，没有接受“GV-971”治疗的安慰剂组，情况突然出现了恶化。

“ADAS-Cog是一个被广泛使用的认知能力测试指标，一般不会在轻度阿尔茨海默病患者中出现快速变化。”“如果再多一种认知量表验证，可能更加合理。”该业内人士称。

对此，“九期一”三期临床主要牵头研究者、北京协和医院神经科专家张振馨表示，如果单看轻度、中度、中度偏重患者的实验数据，药物效果的改善和安慰剂效果的恶化之间，差异出现的时间并不相同。只不过，此前公布的数据是根据三种患者的平均值统计的，而轻度患者在临床试验中的比例占到了50%以上，所以影响了最终的数据结果。

此外，GV-971的“有条件上市”也引发关注。

国家药品监督管理局曾于2019年12月批准GV-971有条件上市。

何为“有条件上市”？国家药品监督管理局官网2017年的一条答复提到，对于治疗严重危及生命且尚无有效治疗手段疾病的药品医疗器械，以及其他对解决临床需求具有重大意义的药品医疗器械，临床试验早期、中期指标显示疗效并可预测其临床价值的，可有条件批准上市。

在上市后，药监局要求（该药）申请人继续进行药理机制方面的研究和长期安全性有效性研究，完善寡糖的分析方法，按时提交有关试验数据。

孙中轻提到，有一些临床三期的药物结果不是太好，也会存在附条件上市情况，并开启临床四期，观察药物对于大范围人群应用以后，需要对其疗效和不良反应，做进一步的监测。比如药物配伍使用的研究、药物使用禁忌等。

孙中轻解释，在人口老龄化趋势下，国内外之所以大幅度投入金钱、人力，也是希望能在这个疾病上有一点点突破。

他举例，美国渤健开发的药物AD药物aducanumab在临床三期的研究中，实验结果一个成功，一个失败。虽然存在着对该药物相关的争议，但是最终FDA“有条件批准”，需要在上市后继续跟踪临床四期的研究。

因为市场急需这样的药物，哪怕它的药效还不是非常明确，也愿意在四期临床进一步验证。“在国内，我们也是有将近1000万的AD病人，对于相关药物的研究也是非常重视，也是期望可以获得具有治疗效果的药物。

2020年4月，GV-971国际多中心三期临床研究申请获美国FDA批准，实验包含为期52周双盲+26周开放共18个月的疗效和安全性观察。一般认为，这一方法使研究观察者和病人双方都不知道谁是用药组，谁是安慰剂对照组，对试验结果的判断更加客观和可靠。

“对于AD的研究来说，如果有好的药物，当然希望能在全球内流通，这也是为什么他们坚持做国际性的临床国际的多中心的临床实验。当然，如果国内临床的结果非常好的话，那在国内上市流通也是没有问题的。”孙中轻说。

2021年12月，GV-971被纳入医保。2022年1月1日起，GV-971正式执行医保价格，每月医疗费用从3580元降至1184元。

赵林也提到，国内没有AD药物是971上市进医保的一个理由，研发单位对政策摸得很透，“我们非常需要这个药”。

他说，上海药物所是国内最权威的药物研发机构，研究方也是国内顶级专家，程序上应该是没问题的，但数据上是不是可靠，很难判断，争议很多。对这样的强势机构来说，“有条件上市”的意义也比较有限。

04

台前幕后

5月13日，还没等到揭盲，GV-971国际三期临床试验终止。

“缺钱”是原因之一。绿谷公告显示，绿谷作为申办方克服疫情对企业经营带来的不利影响，为GV-971国际三期临床研究提供持续资金保障，并启动了资本市场融资计划。遗憾的是，已启动的融资受2022年初国际局势及医药资本市场寒冬影响未能即刻到位。

该公告称，根据国际三期研究方案设定入组达10%里程碑时由第三方独立数据和安全性监测委员会（DSMB）对项目安全性数据进行分析，评估结论为“不存在影响继续进行药物临床研究的相关安全性风险”。

仅三天后，首都医科大学校长饶毅在自己的个人公众号“饶议科学”上连续四天发文，再次对971背后的研发机制、数据真实性、试验方案等多个方面进行质疑，特别指出971国外临床实验停止了，国内的临床实验虽仍在进行，但没有安慰剂对照组。

饶毅还在文章中写道：一些假药做假动作，“典型的做法就是去国际上做临床，但永远不揭盲，不公布结果”。

对此，绿谷制药相关人士对南风窗表示，国际三期临床试验终止的原因于5月13日已经公告，国内的临床试验仍在正常进行。饶毅文章中提到的多个问题，此前药品上市时已经有过回应。而关于国内临床实验没有对照组的问题，目前绿谷方面尚未有公开回应。

这意味着，国内的971销售不会受到国际三期实验中止的影响。

“药已经卖了这么久了，相关部门还未要求971提供需要的数据和上市后的临床研究报告。”赵林说，当下，医保部门或应统计下，病人用了971之后，医保负担是增加还是降低的，这些人的寿命是不是延长了，质量是不是改善了。

“如果只让企业提供这个数据也不太公平，因为它们需要花这个钱，提供的数据别人也不一定相信。”他说。

971自发现以来，虽饱受争议，但也拥有足够多的关注度，而更多AD背后的研究还没能被搬上“台前”。

孙中轻提到，提高公众对AD的普遍认知十分重要。“比如之前有个直面AD群体的新综艺叫《忘不了餐厅》，里面呈现了一些AD病人的真实状态――你今天和他聊的，他明天就忘了，他们的脸上很容易浮现茫然的神情，给你一个很陌生的反应。”

他说，他也看过几期，觉得这种形式挺好的，至少能让这个群体走到台前，让更多人了解AD。

2013年起，孙中轻开始跟随导师从事AD方面的研究，硕士毕业后工作两三年后又到港大接着做AD研究，攻读博士学位。“不谈感情，至少是希望更多人了解这个疾病、能有一点点帮助。”目前，他的研究领域包括AD的早期诊断和干预，最近几年开始关注神经免疫领域，工作重点是在调节Aβ沉积处周围处于活跃状态的小胶质细胞。

小胶质细胞如同硬币的正反面。孙中轻说，在进一步的研究中，他们发现激活小胶质细胞一方面会释放有害炎症因子，加速神经元凋亡，另一方面，在Aβ沉积还不是很严重的时候，它又能把“老年斑”吞噬掉，起到清道夫的作用，同时还可以分泌一些神经营养因子，从而保护神经元。

“所以，我们主要研究如何将这个小胶质细胞调节到一种平衡的状态。”他说，让它既能吞噬分解脑子内的Aβ，又能分泌神经营养因子，抑制炎症因子的释放，起到一种监控、稳定作用。

孙中轻说，除了研究治疗手段，AD前期的诊断也很关键。当前很多诊断都是通过血液、PET等手段，他设想，未来是否能将初步的AD判断下沉至社区，像测血压、血糖一样常态化，通过一些简单的认知测试、量表分析，判断对方是否患上老年痴呆。

“想法是很美好的，不过实际操作中需要多部门合力推进，是一项漫长的系统工程。”他说。

（文中赵林为化名）

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