Nature重磅：解密七十古来稀？人类造血干细胞断崖衰老奥秘被发现

衰老是世间万物每分每秒都在经历的事件，我们避无可避，也无处可逃。就比如，与我们免疫系统密切相关的造血干细胞，会随着年龄增长出现复制衰老，影响免疫细胞的数量与功能，最终导致体内炎性水平的大幅提升，并加速机体全面老化。

然“知天命”却信“事在人为”，才是抗衰领域研究者们的追求，他们从根源理论与机制出发，尝试解码生命的衰老奥秘。本月首日（6月1日），来自英国桑格研究所与剑桥干细胞研究所的专家学者们，联合揭示了人类造血干细胞随衰老的改变，并突破性找寻到70岁后人体造血功能发生巨大变化的源头[1]。

本项研究“Clonal dynamics of haematopoiesis across the human lifespan”，发表于全球顶级科学期刊Nature。

随着年龄增长，人体造血干细胞出现复制衰老，导致再生能力降低[2]、血细胞减少[3]以及免疫功能障碍[4]，大大增加了血液相关癌症的患病风险[5-7]，并且这一现象在人类步入70岁后尤为明显。

一直以来，在遍寻“幕后黑手”的路上，体细胞突变积累总是榜上有名，这一过程被认为促使细胞多种类型损伤的累积，最终导致广泛的功能障碍[8]。经典的突变积累理论认为：“有害的晚期突变在人群中积累，并最终导致病理（癌症）和衰老”。然而，这种逐渐积累的分子损伤如何影响老年时期机体功能，却仍是未知。

为了彻底搞明白这一衰老过程，此次研究中，学者们分析了10名身体健康、年龄分布从新生儿到81岁老者的骨髓血细胞。通过对多达3579个造血干细胞的全基因组进行测序，发现多数细胞中都发生了包括替换、缺失在内的细胞突变，且随着年龄增长线性累积。

同时，血细胞的端粒长度随着年龄增加而稳步下降，平均每年减少约30.8个碱基对。

图注：人体造血干细胞随着衰老，突变不断累积

依据这些测序结果，团队成员们对个体造血干细胞的系统发育进行推演，重建了造血干细胞的“家谱”，将不同血细胞之间的关联，以及在人类生命周期中的变化清晰展现了出来。

借助谱图，研究人员发现，70岁之后，人体造血干细胞群体结构及分化模式发生巨大改变。65岁以下成年人的血细胞产生可来自20000-200000个干细胞，且每个干细胞的贡献量大致相等。相比之下，70岁以上老年人群的血细胞来源大幅下降，甚至仅分化于10-20个干细胞。

进一步分析发现，这些“高活性”干细胞往往积累了大量突变，并会因体细胞突变过程的驱动，数量进一步扩大，最终占据人体骨髓主导地位，造成老年人血细胞群体多样性不可逆的减少，并扰乱正常功能性成熟血细胞的产生，诱发众多衰老相关疾病。

图注：正常个体造血干细胞种群多样性因衰老显著下降

时光派点评

如此次研究参与者、桑格研究所癌症、衰老和体细胞突变项目负责人Peter Campbell博士评价：“我们第一次表明，在整个生命中逐步积累的突变，会导致灾难性的老年血细胞数量变化”。

“体细胞突变与积累”最终成为众矢之的，被纳入“衰老根源”，这也让经典的突变累积理论更加深入人心。

近半年多来，体细胞突变领域从“突变积累提升患癌风险，但不导致衰老[9]”的反转，及“突变非随机、有方向性[10]”的改写教科书式发现，到“哺乳动物体细胞突变速度与寿命显著负相关[11]”的报道，再加上今天的重磅发现，可谓百家争鸣、欣欣向荣。科学研究不断向前、螺旋上升，谁知道下一次又会有怎样惊人的发现呢？

该研究通讯作者为英国桑格研究所、剑桥干细胞研究所研究员Peter J. Campbell、Elisa Laurenti与Jyoti Nangalia，Emily Mitchell为第一作者。研究由Wellcome与William B Harrison基金会资助。

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